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Nat Commun | 迄今最大前瞻HGSC基因组研究：BriTROC-1揭示了什么？

04月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Nature Communications近期发表了一项关键研究，由Philip Smith等研究者领衔，旨在揭示高级别浆液性卵巢癌（HGSC）复发和耐药性的分子机制。通过对276名复发HGSC患者的肿瘤活检样本进行基因组分析，研究团队发现HGSC基因组在诊断和复发之间表现出显著稳定性，诊断时的CCNE1和KRAS扩增与原发性铂类耐药相关，而拷贝数签名与免疫细胞浸润强烈相关^[1]。该研究由英国剑桥的CRUK Cambridge Institute主导。【肿瘤资讯】特对精华予以整理，以飨读者。

HGSC基因组特征与治疗挑战

卵巢癌是全球女性癌症死亡率的第六大原因，其中高级别浆液性癌（HGSC）占所有卵巢癌病例的约70%^[2]。HGSC的特点是TP53基因的普遍突变、染色体不稳定性（CIN）、广泛的拷贝数变异（CNA）以及显著的个体间和个体内基因组异质性^[3-5]。这种复杂性使得有效的精准医疗策略难以实施，目前临床上唯一使用的分子分类是基于同源重组（HR）缺陷的肿瘤识别^[6]。

尽管HGSC患者对一线铂类-紫杉醇治疗的应答率较高，但几乎所有患者最终都会复发，且随着每次铂类化疗的暴露，对进一步铂类化疗的反应概率逐渐降低，最终大多数患者会获得致命的化疗耐药性^[7]。除了BRCA1/2基因的罕见逆转突变和BRCA1启动子甲基化的丧失之外，复发和耐药的驱动因素仍然不清楚^[8]。

近年来，拷贝数签名（CN signature）的概念为量化不同类型的CIN提供了一个强有力的框架，在HGSC中，已经描述了七种CN签名，这些模式的拷贝数变化与特定的突变过程统计相关，例如，签名1与RAS/MAPK通路的突变和较差的总体生存率相关，而签名3和7则与HR缺陷显著相关^[9]。

为了深入理解HGSC的复发和耐药机制，BriTROC-1研究团队收集了276名复发HGSC患者的肿瘤活检样本。这项研究的目的是通过对这些样本的基因组分析，揭示HGSC基因组在诊断和复发之间的变化，以及这些变化与化疗耐药性之间的关系。

研究方法：

研究团队在2013年至2017年间招募了276名复发的HGSC患者，并收集肿瘤活检样本。通过浅层全基因组测序和目标基因面板的深度测序，分析了单核苷酸变异（SNV）/小片段插入缺失（indels）和拷贝数变异（CNA）。研究还评估了肿瘤异质性、拷贝数签名以及与免疫细胞浸润的相关性。

HGSC基因组稳定性与化疗耐药性

在BriTROC-1研究中，共招募276名复发HGSC患者，其中铂类敏感209例，67例患者铂类耐药。中位年龄65岁（范围24-85岁），诊断到入组的中位时间为31.5个月（范围10-284个月）。铂类敏感和铂类耐药患者的中位先前化疗方案数分别为1（IQR 1-2）和2（IQR 1-2）。在入组时，已知98/276患者的胚系BRCA1/2状态：22名患者有已知的致病性BRCA1突变，14名患者有致病性BRCA2突变（表1）。

表1 BriTROC-1研究患者基线特征

铂类耐药与较差的生存预后相关。铂类敏感患者的中位OS为35.6个月，而铂类耐药患者的中位OS为11.5个月（图1）。原发性铂类耐药患者的诊断样本中CCNE1和KRAS扩增率较高，分别为58.3%和25%，而其他患者分别为8.77%和0.8%（图2）。可能有助于预测患者对铂类化疗的反应。

图1 K-M生存曲线

图2 CNA结果

在安全性方面，研究中没有报告与研究程序相关的严重不良事件。这表明在复发的HGSC患者中进行肿瘤活检是安全可行的，并且这些活检样本足以进行基因组分析。

另外，HGSC的基因组在诊断和复发之间表现出显著的稳定性。从诊断到复发期间，HGSC的基因组变化非常有限（图3）。在134对匹配的诊断/复发样本中，只有极少数新突变被识别。CNA在诊断和复发时高度一致，即使在铂类敏感性或既往化疗线数分层后，也未发现显著差异。

图3 当比较每个基因座的拷贝数状态分布时，未发现诊断组和复发组之间的显着差异（双侧Mann-Whitney U检验，未对多重比较进行调整）

研究还发现，拷贝数签名与免疫细胞浸润强烈相关。特别是，签名1与RAS/MAPK通路突变和较差的总体生存率相关，而签名3和7与缺陷的同源重组（HR）显著相关（图4）。

图4 配对拷贝样本的拷贝数特征谱

BriTROC-1研究丰富了对HGSC基因组学的理解，是迄今为止对复发HGSC基因组的最大前瞻性研究。这一大规模数据集为深入探索HGSC的基因组稳定性和化疗耐药性提供了坚实的基础。

参考文献

1.Smith P, Bradley T, Morrill Gavarró L, et al. The copy number and mutational landscape of recurrent ovarian high-grade serous carcinoma. Nature Communications. 2023;14(4387). doi:10.1038/s41467-023-39867-7
2.Ahmed, A. A. et al. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary. J. Pathol. 221, 49–56 (2010).
3.Gorringe, K. L. et al. High-resolution single nucleotide polymorphism array analysis of epithelial ovarian cancer reveals numerous microdeletions and amplifications. Clin. Cancer Res. 13, 4731–4739 (2007).
4.TCGA. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011).
5.Ciriello, G. et al. Emerging landscape of oncogenic signatures across human cancers. Nat. Genet. 45, 1127–1133 (2013).
6.Morgan, R. D. et al. Objective responses to first-line neoadjuvant carboplatin-paclitaxel regimens for ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal carcinoma (ICON8): post-hoc exploratory analysis of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 22, 277–288 (2021).
7.Norquist, B. et al. Secondary Somatic Mutations Restoring BRCA1/2 Predict Chemotherapy Resistance in Hereditary Ovarian Carcinomas. J. Clin. Oncol. 29, 3008–3015 (2011).
8.Swisher, E. M. et al. Molecular and clinical determinants of response and resistance to rucaparib for recurrent ovarian cancer treatment in ARIEL2 (Parts 1 and 2). Nat. Commun. 12, 2487 (2021).
9.Macintyre, G. et al. Copy-number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma. Nat. Genet. 50, 1262–1270 (2018).

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-133393

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

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