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陈曙平教授：多发性骨髓瘤中，卡非佐米联合白消安和美法仑作为ASCT预处理方案具有一定的应用前景

05月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自体造血干细胞移植（ASCT）是适合移植的多发性骨髓瘤（MM）患者的主要治疗方式。在MM患者ASCT的预处理方案中，最常用的药物是美法仑（MEL）。美国loyola大学Cardinal Bernardin肿瘤中心的Joseph Norton教授等人既往探索了在白消安 + MEL（BUMEL方案）的基础上联用硼替佐米（BuMelVel方案）的有效性，发现与对照组相比，患者的5年PFS率有所改善，达到了47%。鉴于此，该研究团队继续探索了将卡非佐米替代硼替佐米是否能进一步改善患者的生存获益。该研究结果已于近期发表在British Journal of Haematology杂志上，本文特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授就该研究中卡非佐米联合BUMEL方案作为MM患者ASCT预处理方案的可能性进行解读，详情如下。

研究介绍

这是一项单中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期方案（NCT03795597）。2019年9月至2022年3月期间，19例MM患者在ASCT前接受了BuMelCar方案预处理。主要研究终点是安全性和耐受性。次要终点为D+100的客观缓解率（ORR）和微小残留疾病（MRD）状态、移植动力学、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

患者的中位年龄为61岁，79%为男性。73%的患者具有高风险特征。硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRD）方案是最常见的诱导治疗方案（52%），其次是卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRD）方案（166%）。26%的患者在进行ASCT前曾接受过含卡非佐米的诱导治疗方案。除了1例因移植致死的患者外，所有患者都接受了移植后维持治疗，其中最常见的是来那度胺（50%）。其他维持治疗方案主要用于移植前队列，包括达雷妥尤单抗联合来那度胺（12%）、达雷妥尤单抗单药治疗（12%）、卡非佐米单药治疗（12%）和泊马度胺单药治疗（12%）。

安全性

该方案的毒性见表1。在45mg/m2的剂量水平上，报告了1起与移植相关的死亡病例。该患者具有镰状细胞特征，最初在移植和出院后未报告出现迟发性恶心、呕吐和腹泻，并出现缺血性结肠炎，导致其在D+100后死亡。虽然很可能与移植有关，但由于该患者的基础疾病导致缺血风险较高，因此尚不清楚是否与卡非佐米有关。不过，经机构数据安全与监测委员会审查后，该事件被确定为剂量限制性毒性（DLT）。因此，将36mg/m²作为最大耐受剂量（MTD）。中性粒细胞植入的中位时间为10天，血小板植入的中位时间为12天。

表1. 毒性图片1.png

没有患者出现Ⅳ级粘膜炎。所有患者都出现了Ⅰ/Ⅱ级消化道毒性。16%的患者出现Ⅲ级腹泻，1例患者（5%）出现Ⅲ级恶心。没有患者因粘膜炎或消化道毒性反应而需要全肠外营养（TPN）。没有患者出现肝静脉闭塞症（VOD）。76%的患者在MTD时出现中性粒细胞减少症（FN），但没有发生Ⅳ级事件。21%的患者出现感染，均为Ⅰ/Ⅱ级感染。所有患者都出现了Ⅰ至Ⅲ级电解质紊乱，但未发现Ⅳ级事件。未发现Ⅲ/Ⅳ级心脏毒性。根据方案，必须对超声心动图进行D+100评估，与基线评估相比，未发现任何新的变化。其他不良反应均为Ⅰ/Ⅱ级，包括厌食（10%）、口干（26%）和palifermin rash（47%）。

疗效

整个队列和MTD队列的中位随访时间分别为20个月和16个月；ORR分别为95%和100%（图1）。特别是在MTD队列，深度缓解非常普遍，在D +100评估中，≥VGPR率高达85%，sCR率高达 46%。

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图1.

整个队列和MTD队列的2年PFS率分别为89%和100%（图2、3）；2年OS率分别为95%和100%。在符合方案分析中，整个队列和MTD队列中分别有80%和82%的患者达到MRD阴性。

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图2. 整个队列的PFS 图片4.png

图3. MTD队列的PFS

表2列出了D+100 MRD的全面评估结果。迄今为止，MTD队列中唯一记录到的进展是在33个月时，1例患者在移植前D+100时出现MRD阳性并伴有TP53突变。在诱导治疗期间使用卡非佐米的患者亚组（n=5）中，有1例患者选择在D+100时不按方案进行MRD分析。其他4例患者的MRD结果均为阴性。

表2. MRD 图片5.png

研究结论

总体而言，卡非佐米联合BUMEL方案是一种耐受性良好的高剂量化疗方案，适合能够接受ASCT的患者。FN很常见，但未发现严重感染。粘膜炎可控，与单用大剂量美法仑的效果相当。这项初步研究在MTD队列中取得了较高的CR/sCR率，即使在高危遗传学特征的患者中也取得了较高的MRD阴性率。这些数据支持开展更大规模的对照性研究，以进一步评估卡非佐米联合BUMEL方案作为治疗MM患者（尤其是具有高危风险因素和高危遗传学特征的患者）的新的标准高剂量预处理方案的可能性。

大咖点评

陈曙平

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：美法仑是MM患者auto-HSCT预处理方案中使用最多的药物，目前美法仑200 mg/m²（Mel200）已被推荐为MM患者的标准预处理方案。近年来，以双烷化剂为基础的预处理方案，尤其是BuMel方案，已经展现出能延长患者PFS的获益趋势，而PFS通常被认为是MM试验中OS的替代性指标。在MD安德森研究小组进行的一项旨在比较BuMel和Mel200的随机Ⅲ期试验中，当结合免疫调节剂（IMiD）的维持治疗时，BuMel方案的中位PFS为64.7个月，而Mel200的为43.5个月，令人印象深刻。

硼替佐米作为经典的蛋白酶体抑制剂（PI），与美法仑在体外和体内均具有协同凋亡作用，但IFM 2014-02试验显示，新诊断的MM患者接受ASCT前，硼替佐米联合大剂量美法仑预处理的结局并不优于大剂量美法仑单药预处理。
与硼替佐米相比，卡非佐米作为新一代PI，在多个方面展现出优势：首先，卡非佐米作为一种不可逆抑制剂，其协同效应的持续时间比可逆的硼替佐米（一种可逆的PI）更长。其次，卡非佐米对于曾经接受过治疗的患者显示出更强的疗效。第三，卡非佐米的长期毒性表现良好，相关的神经病变和心血管副作用较少，且在停药后可逆，这为剂量递增提供了可能。最后，一项多中心研究显示，卡非佐米与标准高剂量美法仑化疗方案联合治疗，兼具安全性和有效性优势。

在本研究中，则进一步证实卡非佐米联合美法仑和白消安治疗具有良好的疗效表现，整个研究队列和MTD队列的2年PFS率分别为89%和100%，分别有80%和82%患者达到了MRD阴性，且安全性可控。总之，上述研究结果强调了卡非佐米联合治疗方案作为MM患者ASCT预处理治疗中的潜力，为未来的治疗策略提供了有价值的参考。

参考文献

Patrick Hagen, Joseph Norton, Stephanie Tsai, et al; Busulfan, melphalan and carfilzomib high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma;British Journal of Haematology; https://doi.org/10.1111/bjh.19281.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli

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范美英

临沂市中心医院（临沂市第二人民医院） | 血液内科

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任丹

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徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

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