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【2024 AACR】HDAC抑制剂促进胰腺癌肿瘤微环境免疫调节,联合免疫治疗策略初现曙光

04月09日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

美国癌症研究协会(AACR)年会是全球肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新研究,聚焦肿瘤领域热点,汇集最前沿进展和科研成果。第115届AACR年会于美国东部时间2024年4月5~10日在美国举行。日前摘要已经公布。胰腺导管腺癌(PDA)具有抑制性肿瘤微环境(TME),而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制可能具有免疫调节作用。一项Ⅱ期研究显示HDAC抑制剂Entinostat联合纳武利尤单抗在部分PDA患者中可产生持续应答,为PDA的免疫治疗带来了希望

Clinical Trials Plenary Session

摘要号:CT016
Immunomodulation of the tumor microenvironment of pancreatic ductal adenocarcinoma with histone deacetylase inhibition: Results of a phase 2 clinical trial of entinostat in combination with nivolumab.
中文标题:HDACi对胰腺导管腺癌肿瘤微环境的免疫调节作用:Entinostat联合纳武利尤单抗的2期临床研究结果

讲者:M. Baretti(约翰霍普金斯大学医学院)

研究背景

胰腺导管腺癌(PDA)的TME特征是缺乏细胞毒肿瘤浸润淋巴细胞,而富集免疫抑制细胞,通常对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药。在PDA的临床前模型中,HDAC抑制剂Entinostat可调节髓系细胞转录编码,降低免疫抑制作用,使肿瘤对ICI治疗敏感性增加。

研究方法

在晚期PDA患者中开展一项Entinostat联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗的单中心、开放标签、Simon两阶段Ⅱ期研究。

患者接受Entinostat 5mg QW口服。经过Entinostat单药14天导入期后,患者同步接受Entinostat 5mg QW联合纳武利尤单抗240mg Q2W治疗。4个月后,继续Entinostat 5mg QW联合纳武利尤单抗480mg固定剂量Q4W治疗,直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)。基线和治疗中使用高维质谱流式细胞技术(CyTOF)和趋化因子Luminex分析血浆外周免疫特征,使用多重免疫组化(mIHC),图像细胞术定量和RNA测序分析肿瘤组织配对基线和治疗中TME变化。

研究结果

2017年11月~2020年11月,共入组27例可评估患者。

3例患者达到RECIST v1.1标准评估的部分缓解(PR),ORR 11%,中位缓解持续时间10.2个月。

≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生于19例(63%)患者。最常见≥3级TRAE为淋巴细胞减少、贫血、低蛋白血症和低钠血症。

经过Entinostat联合纳武利尤单抗治疗后,外周树突细胞(DC)活化、成熟、迁移、抗原处理和提呈增加,和HDAC抑制剂介导髓系重编码一致。基线和治疗中配对肿瘤基因表达分析显示联合治疗后炎性反应信号通路富集

结论

Entinostat联合纳武利尤单抗在部分胰腺导管腺癌(PDA)患者中显示出持续影像学缓解。配对组织和外周分析显示髓系细胞群的免疫调节作用,和支持研究的临床前假设一致。研究可作为PDA患者中未来联合治疗策略临床获益的指引。



参考文献

Baretti M, et al. Immunomodulation of the tumor microenvironment of pancreatic ductal adenocarcinoma with histone deacetylase inhibition: Results of a phase 2 clinical trial of entinostat in combination with nivolumab. 2024 AACR,abstract CT016.

责任编辑:肿瘤资讯-Marie
排版编辑:肿瘤资讯-胡一帆


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评论
04月15日
李海志
常州市中医院 | 乳腺外科
表观遗传药物,可改变肿瘤微环境的免疫调节。
04月15日
王根彩
丰县人民医院 | 肿瘤外科
胰腺导管腺癌(PDA)具有抑制性肿瘤微环境(TME),而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制可能具有免疫调节作用。一项Ⅱ期研究显示HDAC抑制剂Entinostat联合纳武利尤单抗在部分PDA患者中可产生持续应答,为PDA的免疫治疗带来了希望
04月15日
韩宪春
山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科
研究背景 胰腺导管腺癌(PDA)的TME特征是缺乏细胞毒肿瘤浸润淋巴细胞,而富集免疫抑制细胞,通常对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药。