抗EGFR单抗已获批用于治疗RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗，但抗EGFR单抗治疗相关继发耐药突变的出现限制了其疗效，因此识别抗EGFR单抗的耐药机制是当下优化这类患者治疗策略的重要方向。
本期C对话特别邀请到国内肠癌治疗领域专家北京协和医院赵林教授、山东大学齐鲁医院郝静教授和北京协和医院贾宁教授，对话西班牙瓦尔德西布伦大学医院Elena Elez教授，聚焦EGFR下游信号通路——PI3K-AKT-mTOR（“PAM通路”）对抗EGFR单抗治疗的疗效影响和临床管理，展望相关前沿开发方向。
北京协和医院肿瘤内科副主任
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专家委员会主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会副会长
国家肿瘤专业医疗质量指控中心副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会常委委员
北京医学会肿瘤学分会委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
CSCO食管癌癌专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
国家远程医疗与互联网医学中心胃肠肿瘤专家委员会副主任委员
Medical Oncology consultant at Vall d’Hebron University Hospital
Senior investigator at Vall d’Hebron Institute of Oncology
PI and sub-investigator in many clinical trials with molecular therapy primarily directed to the signalling pathway of the mapkinases in mCRC
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师
丹麦奥胡斯大学临床实验肿瘤学系访问学者
加拿大安大略省癌症研究院访问学者
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会副主任委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会主任委员
山东生物医学工程少见肿瘤转化医学专委会主任委员
山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会副主任委员
山东省研究型医院协会肺癌转化医学专委会副主任委员
山东抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会副主任委员
山东省公共卫生协会消化道肿瘤防治委员会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
北京协和医院肿瘤内科副主任医师
美国华盛顿大学访问学者
北京协和医院头颈部肿瘤协作组核心专家
北京抗癌协会头颈分子肿瘤诊治专委会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
RAS野生型mCRC治疗之辨：
PAM通路状态是否会影响抗EGFR单抗疗效？
KRAS突变mCRC患者对抗EGFR单抗具有耐药性已被证实。但EGFR下游信号通路“PAM”通路中的PIK3CA突变等是否影响抗EGFR单抗治疗疗效仍存在争议。
EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在配体结合时被激活。EGFR介导的信号传导涉及两个主要的细胞内级联，KRAS-MAPK传导和KRAS-PI3K传导。KRAS突变会导致KRAS蛋白的组成型激活，KRAS蛋白充当分子开关，持续刺激下游信号通路RAF-MEK-ERK 和PI3K-AKT-mTOR，促进细胞存活和增殖，从而导致肿瘤发生进展[1]。
图 EGFR介导的信号通路传导
由此，EGFR的配体、受体本身以及下游信号分子如KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA及PTEN都被视为EGFR靶向治疗耐药的潜在生物标志物。但目前研究证实，在mCRC中BRAF突变通常与mCRC的KRAS突变互斥。这是由于KRAS的常规激活绕过相应的信号级联，因此带有KRAS突变的mCRC患者在使用抗EGFR单抗-帕尼单抗或西妥昔单抗治疗时在临床上具有耐药性。但PIK3CA和PTEN突变可以与KRAS和BRAF突变共存[2-3]。
PIK3CA基因是目前PI3K家族成员中发现的唯一一个会发生体细胞突变而致癌的基因，在多种肿瘤中扮演癌基因的角色，参与肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡等生命过程的调控，已成为抗肿瘤药物研发的热门靶点之一。目前PIK3CA突变与预后的相关性在既往文献研究结果中存在争议。
部分研究显示，PIK3CA突变不会影响抗EGFR单抗的有效性。García-Albéniz X等[2]在前瞻性研究中探索了BRAF突变、PIK3CA突变/PTEN缺失等生物标志物对于患者接受西妥昔单抗一线治疗时对于12个月PFS率的预测价值。研究结果显示PIK3CA/PTEN异常均未显示出与PFS的独立关联，但却证实了BRAF突变对于这部分患者的预后价值。Karapetis CS等人基于Ⅲ期CO.17研究人群探索了BRAF、PIK3CA和PTEN等生物标志物在西妥昔单抗治疗中的预测意义[3]。Ⅲ期CO.17研究由加拿大国家癌症研究所临床试验组（NCIC CTG）和澳大利亚胃肠道试验组（AGITG）进行，入组了化疗难治mCRC患者，随机分配接受西妥昔单抗联合最佳支持性治疗（BSC）或BSC治疗。结果显示，在化疗经治的mCRC患者中，PIK3CA突变状态和肿瘤内PTEN表达并不能预测来西妥昔单抗的临床获益，目前不推荐在临床实践中使用，而KARS突变状态仍是判断是否获益预测标志物。
亦有证据显示PIK3CA突变会削弱抗EGFR单抗的治疗有效性。Perrone F等[4]对32例mCRC患者的联合免疫组化、分子和细胞遗传学研究结果证实，KRAS突变在预测患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性方面具有统计学上的显著意义（P=0.03）。而PIK3CA/PTEN失调与患者对西妥昔单抗治疗耐药性之间存在显著相关性（P=0.02），即PIK3CA/PTEN失调会导致转移性结直肠癌患者对西妥昔单抗的反应受损。研究者认为，对于携带KRAS突变或PAM通路激活的患者，可能需要关闭激活EGFR下游信号通路的相关分子，这为mTOR抑制剂等治疗mCRC患者开辟了一种新的可能性。Sartore-Bianchi A等[5]对110例接受抗EGFR单抗治疗的mCRC患者进行了PIK3CA和KRAS的突变分析以及PTEN蛋白状况的评估，发现PIK3CA突变与抗EGFR单抗（帕尼单抗或西妥昔单抗）的临床耐药性显著相关，而未突变患者则具有客观缓解（P=0.038），当仅分析KRAS野生型肿瘤时，统计相关性更强（P=0.016）。携带PIK3CA突变与患者PFS表现更差相关（P=0.035）。整体上，在mCRC患者中，PIK3CA突变可能影响抗EGFR单抗的治疗反应。
综上所述，PAM通路中的基因突变如PIK3CA、PTEN突变等对抗EGFR单抗治疗的预后价值仍存在争议，仍需大型前瞻性研究的验证。因此准确筛查以优化选择接受抗EGFR单抗治疗的患者人群仍是制定mCRC最佳治疗策略的关键步骤。但整体上，除KRAS和BRAF外，寻找其他预测性生物标志物/靶标的工作仍在积极进行中。
抗EGFR单抗临床实践难点解惑
“抗EGFR单抗治疗再挑战”也是BRAF/KRAS野生型mCRC的治疗热点，液体活检已被证实可提高再挑战治疗的效率，期待更大规模前瞻性随机研究的验证。
既往研究表明，在EGFR阻断治疗期间，循环肿瘤DNA（ctDNA）中出现的RAS、BRAF和EGFR突变在停药后逐渐减少。单臂Ⅱ期CHRONOS研究[6]中基于抗EGFR的治疗方案的RAS野生型mCRC患者接受了干预性ctDNA筛查，并筛选出接受帕尼单抗（无化疗联合）再挑战的患者。在52例患者中，有16例（31%）携带至少一种耐药突变而被排除。最终27例入组患者中，有8例（30%）达到部分缓解（PR），17例（63%）疾病得到控制，其中包括两例未经确认的缓解，这一结果优于优于标准的三线治疗更优。
图 CHRONOS研究结果
CHRONOS研究表明，通过监测ctDNA相比于设置固定的治疗间隔在合理指导抗EGFR单抗再挑战方面更具潜力，令人非常期待在更大规模随机试验中验证其临床可行性。
小结：PAM通路对抗EGFR单抗治疗的影响仍需确证，液体活检价值凸显
整体上，PAM通路异常（如PIK3CA、PTEN突变等）对接受抗EGFR单抗治疗的预后价值仍存在争议，耐药后PAM通路是否能提供潜在的疗效预测或靶向治疗生物标志物（如PIK3CA/PTEN/AKT/mTOR），这仍需大型前瞻性随机临床研究来进一步验证。但液体活检在人群筛选（如抗EGFR单抗再挑战）、治疗策略制定和监测等方面的作用已被初步验证。
[1] Zhu G, Pei L, Xia H, Tang Q, Bi F. Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer. Mol Cancer. 2021;20(1):143. Published 2021 Nov 6. doi:10.1186/s12943-021-01441-4
[2] García-Albéniz X, Alonso V, Escudero P, et al. Prospective Biomarker Study in Advanced RAS Wild-Type Colorectal Cancer: POSIBA Trial (GEMCAD 10-02). Oncologist. 2019;24(11):e1115-e1122. doi:10.1634/theoncologist.2018-0728
[3] Karapetis CS, Jonker D, Daneshmand M, et al. PIK3CA, BRAF, and PTEN status and benefit from cetuximab in the treatment of advanced colorectal cancer--results from NCIC CTG/AGITG CO.17. Clin Cancer Res. 2014;20(3):744-753. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0606
[4] Perrone F, Lampis A, Orsenigo M, et al. PI3KCA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2009;20(1):84-90. doi:10.1093/annonc/mdn541
[5] Sartore-Bianchi A, Martini M, Molinari F, et al. PIK3CA mutations in colorectal cancer are associated with clinical resistance to EGFR-targeted monoclonal antibodies. Cancer Res. 2009;69(5):1851-1857. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2466
[6] Sartore-Bianchi A, Pietrantonio F, Lonardi S, et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022;28(8):1612-1618. doi:10.1038/s41591-022-01886-0
往期回顾：
C对话 | 第一期：王照元教授与陈功教授三问三答，海峡两岸专家解析肠癌外科难点疑点
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C对话 | 第四期：梁逸歆教授答王晰程教授，析少见突变结直肠癌临床治疗难题
C对话 | 第五期：王晰程教授答梁逸歆教授，解肠癌治疗热点问题
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