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【2024 AACR】三特异性抗体数据最新发布，三靶点TCE疗法具有良好的杀伤效果和较低的CRS风险

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史悠久、肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新研究，聚焦肿瘤领域热点，汇集最前沿进展和科研成果。2024第115届AACR年会将于美国东部时间2024年4月5~10日在美国圣迭戈举行。中国学者Y. Tan等人报告了一项题为“A novel tri-specific T cell engager targeting BCMA and GPRC5D for treatment of multiple myeloma”的研究报告（摘要号：LB128/1）。【肿瘤资讯】特将该研究重点内容整理如下，以供大家学习。

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背景与目的

多发性骨髓瘤(MM)占据所有血液系统癌症的10%。近年来，MM治疗的进步显著提高了患者的总体缓解率和生存率。然而，几乎所有患者最终都会经历复发，预后仍然相对不佳。在骨髓瘤细胞中，BCMA和GPRC5D表达水平较高。虽然针对BCMA或GPRC5D的CAR-T和T细胞连接器(TCE)对MM患者有效，但也出现了耐药现象。鉴于BCMA和GPRC5D在MM中的表达具有异质性，为进一步提高总体缓解率和生存期，本研究研发了一种新型特异性T细胞连接器——GBD218，本疗法可同时靶向CD3、BCMA和GPRC5D。目前，GBD218在体内外均展现出抗骨髓瘤的活性。

方法

本研究从羊驼免疫文库中筛选抗BCMA和GPRC5D的纳米抗体，同时从小鼠杂交瘤克隆中构建抗CD3的抗体。通过"旋钮入孔"技术，将这些抗体与静息态IgG1 Fc融合，构建了"1+1+1"模式的三特异性抗体。经过多轮体外活性和药物性评价，研究人员优化了这种三特异性抗体的序列与结构。另外，研究人员建立了PBMC-人源化异种移植小鼠模型，用以评估其体内抑瘤效果。

结果

本研究结果显示，GBD218能够有效结合hBCMA (KD=0.4nM)和hGPRC5D (细胞结合EC50~2nM)。为了减少与TCE相关的CRS和其他潜在的不良事件，研究人员优化了CD3结构，采用了低亲和力的抗CD3 Fab。在细胞功能实验中，GBD218对不同BCMA和GPRC5D表达水平的单阳性和双阳性MM细胞株均展现出有效的细胞毒性。无论MM肿瘤细胞是否存在，GBD218诱导的T细胞活化和细胞因子释放均表现出良好的平衡，具有优异的杀伤效果和较低的CRS风险。值得注意的是，与其他靶向BCMA的抗体teclistamab、talquetamab或teclistamab+talquetamab联合使用相比，GBD218在体外显示出更强的杀伤活性，表明GBD218通过靶向BCMA和GPRC5D发挥协同作用。在移植瘤模型中，GBD218展现出显著的抗肿瘤活性，显示了其作为多发性骨髓瘤治疗药物的巨大潜力。

结论

GBD218是一种新型的三特异性抗体，在体内外均表现出较强的抗肿瘤活性。GBD218可有效杀伤表达BCMA和(或)GPRC5D的MM细胞，有望提高临床治疗MM的有效率和生存率。

参考文献

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/10594

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