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【2024 AACR】IpY.20:创新CDK抑制剂在ER+转移性乳腺癌中的活性

04月10日
编译:肿瘤资讯
来源:AACR官网

2024年4月5日至10日,第115届美国癌症研究协会(AACR)年会在美国隆重举行。在“突破性研究:实验和分子治疗学3(Late-Breaking Research: Experimental and Molecular Therapeutics 3) ”专场中,公布了一项由Concarlo Therapeutics开发的创新治疗药物IpY.20(一种针对p27的新型CDK抑制剂),用于治疗ER+转移性乳腺癌。这一新兴治疗策略的亮相,为CDK4/6抑制剂耐药乳腺癌的治疗带来了新的希望和方向。

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治疗困境

细胞周期依赖性激酶(CDK)4/6是关键的细胞周期调节因子,它们与细胞周期D1和主要调节因子p27Kip1形成复合物。这种三元复合物作用于 ER 和 HER2 通路的下游,驱动细胞增殖。CDK4/6 磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白和其他底物,并阻止 p27 抑制 G1 相关的CDK2。靶向抑制 CDK4/6(CDK4/6i) 可通过溶解 CDK4/6-细胞周期蛋白 D1 复合物并允许 p27转移以抑制 CDK2 复合物来阻断ER+和HER2+ 乳腺癌细胞的生长。

尽管如哌柏西利等CDK 4/6i的批准改变了ER+ mBC的治疗,但肿瘤的抗药性导致患者依然缺乏有效治疗,且5年生存率仅为30%。尽管 CDK2 抑制剂 (CDK2i) 解决了跨越CDK4/6i的补偿性CDK2活性,这是一个关键的抗药机制,但由于CDK同源性,它们缺乏选择性,导致非靶向毒性。为了同时抑制CDK2/4/6,尝试了 CDK4/6i 和 CDK2i 单药治疗联合治疗,但 CDK4/6 和 CDK2 抑制之间缺乏协调导致疗效欠佳。

新型IpY.20治疗策略

研究者提出了一种独特的治疗原理,即直接靶向 CDK 主调节因子p27,以协同方式同时抑制CDK2/4/6,这是以 p27 的作用为指导的,在增殖和静止期间分别开启和关闭所有G1 CDK。BRK(乳腺肿瘤激酶)介导的 p27 磷酸化促进了这种转变。当 p27 被 Y 磷酸化时,它将 CDK4/6 和 CDK2 转化为开放的、有活性的复合物。一种内源性 BRK 剪接变异体 ALT 可以竞争性地与 p27 结合,阻断 Y 磷酸化并将 CDK2/4/6 锁定在 OFF 构象。

Concarlo设计了一个ALT的短变体(CCL20),并将其包装在阳离子脂质体中以便细胞内传递,从而创造了一种新型的IpY.20药物产品。作为一种单药治疗,IpY.20在未经治疗的HR+细胞和CDK4i耐药细胞中抑制细胞增殖,减少了对非肿瘤细胞的影响。在联合治疗中,IpY.20增强了未经治疗的HR+细胞对CDK4/6i的反应,使其成为一种潜在的前线mBC治疗方法。虽然其他CDKi活性仅限于细胞停滞,但IpY.20显示出双重细胞停滞-细胞毒性,可能是一种更持久的选择。

在安全性方面,IpY.20不会引起其他CDKi常见的中性粒细胞减少症,并且在小鼠中挽救了CDK4/6i诱导的中性粒细胞减少症,表明其在临床上可能具有更好的耐受性。

小结

这些发现强调了协调靶向CDK2/4/6的重要性,使IpY.20成为一个利用p27介导的CDK2/4/6调节的独特药物。直接针对p27为治疗提供了一种新的范式,绕过了ATP竞争性CDKi的挑战,有潜力扩展到具有异常p27、CDK2/4/6活性或增加CDK4/6活性的RAS/MAPK通路的肿瘤类型中。


参考文献

S. W. Blain, et al. IpY.20: Innovative strategies for post-CDK estrogen receptor (ER)+ metastatic breast cancer (mBC). 2024 AACR abstract LB265/10.

责任编辑:肿瘤资讯-Jina
排版编辑:肿瘤资讯-Jina


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