急性髓系白血病（AML）是一种异质性很强的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来AML的治疗有了长足进展，但总体预后仍不容乐观。特别是对于原发耐药或难治性AML，预后极差，中位总生存期仅6个月左右。2023年12月，浙江大学附属第二医院血液内科徐旸教授团队在Fromtiers in Oncology报道了一例24岁原发难治性AML伴中枢神经系统（CNS）白血病患者的诊疗历程。在常规化疗失败后，移植、放疗、靶向维持三管齐下，已无病生存2年。
病例介绍：24岁小伙患罕见AML，基因突变加重病情
这位24岁男性AML患者，初诊时伴有CNS白血病。患者最初因发热、血小板减少就诊，查体发现舌突出右偏，提示舌下神经麻痹，另有牙龈增生、胸骨压痛等体征。血常规示白细胞6.9×109/L，其中幼稚细胞占10%；HB 76g/L；PLT 13×109/L。
骨髓细胞形态学检查发现原始细胞占38.5%。免疫表型分析显示原始细胞群体表达HLA-DR、CD13、CD33、CD38、CD56、CD117、MPO等髓系抗原，而CD10、CD20、CD22等淋系抗原阴性。细胞遗传学检查发现t（8；21）异常，FISH证实AML1-ETO融合基因阳性。二代测序发现ASXL1、TP53、c-kit基因突变。由此确诊为伴t（8；21）的AML。颅脑MRI提示颅骨可能受累。诊断明确后给予DA（柔红霉素+阿糖胞苷）方案化疗2个疗程。
图1：骨髓细胞形态学检查和细胞遗传学检查
图2：颅脑MRI提示颅骨可能受累
化疗后骨髓原始细胞比例降至4%，脑脊液未见异常，给予鞘内注射治疗，神经系统症状改善。但4个月后复查胸部CT发现胸椎旁出现软组织肿块，考虑髓外白血病浸润。予以大剂量阿糖胞苷、维奈克拉等方案挽救治疗，疗效欠佳，肿块持续存在且骨髓复发。
图3：复查胸部CT发现胸椎旁出现软组织肿块，考虑髓外白血病浸润
患者一般情况逐渐恶化，持续发热，胸部CT示肺部浸润，经验性抗感染治疗无效。病情迅速进展，生命垂危。遂行HLA配型，幸运地找到全相合供者。患者家属权衡利弊，决定在未缓解状态下行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
诊疗经过：多学科协作精准治疗，异基因造血干细胞移植力挽狂澜
2021年6月，在BuCy（白消安+环磷酰胺）预处理方案后，患者接受了外周血造血干细胞移植，回输CD34+细胞5.8×106/kg，粒系、巨核系均顺利植活。移植后复查胸椎旁软组织肿块明显缩小，背痛症状改善。
为了预防疾病复发，移植1个月后开始减停免疫抑制剂，并给予阿扎胞苷+维奈克拉巩固维持治疗。复查骨髓未见微小残留病（MRD）。但在移植5个月时，胸椎旁病灶再次出现，所幸骨髓仍处于完全缓解状态。遂给予局部放射治疗，肿块再次消退。
图4：局部放疗后再次出现的胸椎软组织肿块（箭头）明显缩小
放疗结束1个月后，患者接受区域皮肤和口腔黏膜出现广泛剥脱、溃疡、结痂，考虑慢性移植物抗宿主病（cGVHD），予以小剂量糖皮质激素、他克莫司及支持治疗。同时给予维奈托克 200mg/d单药维持，持续1年，定期随访提示疾病持续缓解。直至病例发表时，移植后已2年，患者仍无病生存。
寻根溯源：移植后防治复发有良方，放疗联合新药维持可延长生存
原发耐药是AML预后极差的独立危险因素。传统观点认为，对于此类患者，即使进行allo-HSCT，疗效亦不理想。但近年来的一些研究表明，allo-HSCT可能是部分原发耐药AML患者的唯一治愈机会。Jabbour等比较了28例行挽救性移植的原发耐药AML患者，与149例单纯化疗的患者预后，3年OS率分别为39%和2%。EBMT的一项回顾性分析显示，TBI和白消安为基础的预处理方案，在原发耐药AML中疗效相当，2年OS率分别为39.7%和35.3%。另一项研究指出，即便存在髓外浸润或移植时肿瘤负荷较高，allo-HSCT仍能使患者获益。
本例患者在移植前未达缓解，但移植后获得了长期生存，提示即便对于原发耐药并伴CNS白血病的AML患者，有合适供者时，allo-HSCT亦不应轻易放弃。有学者提出挽救性移植三步走的策略，即争取在化疗有效的“最佳时机”行移植；根据移植前状态选择最佳预处理方案；移植后应尽早干预，包括维持治疗和供者淋巴细胞输注（DLI）等。
移植后复发仍是目前亟待解决的难题。有研究报道，挽救性移植后复发率高达40%。因此，如何在不增加毒副反应的前提下，进一步降低复发风险，维持疗效，成为移植后的重点。目前移植后干预措施包括靶向药物维持、过继性细胞免疫治疗（如DLI、CAR-T等）、放射治疗等。最新研究显示，BCL-2抑制剂维奈克拉可以通过抑制白血病干细胞特有的氧化磷酸化代谢，有效清除其残留，从而预防复发。本例患者接受维奈克拉单药维持1年，达到了骨髓和CNS的MRD阴性缓解。
此外，免疫抑制剂的早期减停被认为可增强移植物抗白血病（GVL）效应。但由于缺乏前瞻性随机对照研究，目前尚无定论。2016年EBMT共识建议，一旦发现MRD阳性或嵌合体不全，即应迅速减停免疫抑制剂，如患者状态许可，可在移植后第100天开始DLI。对于本例患者，移植1个月即开始减停，且未发生严重GVHD，提示适当的免疫操控可能有利于维持移植后缓解。近年来，过继性细胞免疫治疗如CAR-T、TCR-T等为复发难治性白血病提供了新的挽救手段。
放射治疗除了直接杀伤肿瘤细胞，还能通过调节机体免疫反应，在多个环节增强抗肿瘤免疫，如促进肿瘤抗原释放和呈递、提高T细胞对肿瘤的识别和杀伤等。基于此，放疗联合免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）已在多种实体瘤中显示出良好疗效。对于AML移植后复发，特别是局部髓外病变，放射治疗有望通过免疫调节作用，协同DLI等过继性细胞免疫治疗，增强GVL效应。但也应警惕放疗诱发GVHD的风险。本例患者在放疗后出现局部皮肤、口腔cGVHD，但经积极对症处理后缓解，未影响移植预后。
小结：难治性白血病诊疗思路的新转变：移植、放疗、靶向维持三管齐下
综上所述，原发难治伴CNS白血病是AML预后极差的一个亚型。近年来挽救性移植的疗效得到认可，但移植后复发如何干预仍存在诸多争议。本病例从诊断、治疗到随访，涉及了原发难治性AML诊疗的关键节点，有几点值得关注和思考：
1. 对于原发耐药AML，若有合适供者，allo-HSCT可能是唯一治愈机会，即便未达到移植前缓解，部分患者仍可获得长期生存；
2. 移植后干预对于降低复发风险至关重要。靶向药物维持如维奈克拉，有望清除残留白血病干细胞库，延长缓解；
3. 免疫抑制剂的早期撤离有助于发挥移植物抗白血病效应，但需权衡GVHD风险，密切监测；
4. 放射治疗在移植后髓外复发病例中可发挥免疫调节作用，有望协同过继免疫治疗增强GVL，但需警惕GVHD；
5. 综合运用移植、放疗、靶向维持等多种手段，难治AML患者仍有机会获得长期生存。
一位66岁男性，主因“全身关节痛2月余，加重伴发热1周”入院，确诊为急性早幼粒细胞白血病(APL)，FISH检测证实ZBTB16-RARa融合基因阳性，其骨髓细胞形态学和染色体核型分析如下图。以下关于ZBTB16-RARa阳性APL的描述，错误的是?
以下哪项描述是错误的？
A. ZBTB16-RARa阳性APL是最常见的APL变异型，约占APL的1%
B. 该类型早幼粒细胞形态学与典型APL略有不同：胞核较规则、胞质颗粒较细，缺乏Auer小体
C. 免疫表型上ZBTB16-RARa阳性APL的CD56阳性率可达67%
D. ZBTB16-RARa阳性APL对全反式维A酸(ATRA)敏感，是首选诱导治疗方案
上期”寻根溯源丨谁曾料到，一个年轻人的腰背痛竟是罕见淋巴瘤“答案为 A
Fan Y, Wang L, Chen B, et al. Long-term survival in a patient with primary refractory AML after salvage allogeneic hematopoietic transplantation and post-transplant localized irradiation and venetoclax maintenance: a case report. Front Oncol. 2023;13:1329858. Published 2023 Dec 15. doi:10.3389/fonc.2023.1329858
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