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肖毅教授：BTK抑制剂治疗期间心血管不良事件风险评估

04月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂成功研发为治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）带来了突破性进展，BTK抑制剂持续性治疗显著改善了患者的生存预后。近日，Blood发表一篇研究，旨在评估基础心血管疾病（CVD）对接受BTK抑制剂治疗的患者心血管不良事件（CVAE）发生风险的影响。本文特别邀请华中科技大学附属同济医院血液科肖毅教授针对该研究进行点评。

研究详情

研究背景

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世已经彻底改变了 B 细胞肿瘤的治疗格局。BTKi 治疗与心血管不良事件（CVAE）的发生率较高相关，这在该人群中对发病率和死亡率有重大影响。第一代BTKi伊布替尼与更具选择性的第二代 BTKi 相比，与 CVAE 的相关性更强。尽管易感因素尚不清楚，但合并心血管疾病（CVD）似乎增加了 BTKi 治疗期间心律失常和死亡率的风险。本项研究的主要目标是评估和比较在 BTKi 治疗期间，有无基础 CVD 患者的 CVAE 发生率。此外，本项研究旨在比较使用第一代BTKi与第二代 BTKi 治疗的患者的结果，并明确其管理决策。

研究方法

对 2013 年至 2022 年在贝斯以色列女执事医疗中心接受 BTKi 治疗的血液系统恶性肿瘤患者进行回顾性审查。排除标准包括先前使用蒽环类药物和 BTKi、未开处方 BTKi 治疗、先前因移植物抗宿主病接受 BTKi 治疗以及失访。CVAE 被定义为新发或恶化的心房颤动（AF）、新发或恶化的高血压（HTN）、室上性或室性心律失常以及心源性猝死。基础 CVD 包括冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、脑血管疾病和肺动脉高压。学生 t 检验和 Fisher 精确检验分别用于比较连续变量和分类变量在有无基础 CVD 患者之间的差异。进行逻辑回归分析以评估基础 CVD 与 CVAE 之间的关联。所有统计均使用 R 版本 4.3 进行。

研究结果

本项研究确定了 274 例患者，180 例符合纳入标准。主要适应症为慢性淋巴细胞白血病（CLL）106 例（60%），套细胞淋巴瘤（MCL）31 例（17.2%），弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）17 例（9.4%），华氏巨球蛋白血症（WM）16 例（8.9%）。在 BTKi 的选择方面，141 例患者（78.3%）接受伊布替尼，35 例（19.4%）接受阿可布替尼，4 例（2.2%）接受泽布替尼。共有 103 例患者（57%）合并高血压，80 例（44%）合并血脂异常，26 例（14%）合并糖尿病。

总体而言，49 例患者（27.2%）有基础 CVD，21 例（11.6%）在 BTKi 治疗期间经历了 CVAE。在研究队列中， 11/49例有基础 CVD 的患者发生了 CVAE，而10/131例没有基础 CVD 的患者发生了 CVAE，占比分别为 22%和 8%，OR 3.38（95%CI=[1.3,8.5]，p =0.01）。OR 在多个调整后的逻辑回归模型中仍然稳健，考虑到性别、合并症、BTKi 的类型和基线药物的不平衡。

有基础 CVD 的患者发生新发或加重对AF的几率明显更高（16% vs 5%；OR=3.94；95%CI=[1.3,12.0]，p =0.02）（表 1）。在亚组分析中，接受第一代 BTKi 治疗的患者的 CVAE 发生率数值上高于接受第二代 BTKi 治疗的患者，OR=6.28（95%CI=[0.8,48.3]，p =0.08）（表 2）。

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关于管理，13 例患者（62%）停止了 BTKi 治疗，8 例（38%）继续治疗。17 例患者（80%）需要医疗干预。相反，只有 4 例患者（19%）在仅停止 BTKi 治疗后事件得到缓解。在发生 CVAE 后，3 例患者（14%）转换为第二代 BTKi，CVAE完全缓解。

研究结论

CVAE 仍然是BTKi治疗中断的重要因素。接受第一代 BTKi 治疗和有基础 CVD 的患者发生 CVAE 的几率明显更高。本项研究首次评估了基础 CVD 对使用第二代 BTKi 治疗期间 CVAE 的影响。伊布替尼治疗的患者发生的 CVAE 多于第二代 BTKi 治疗的患者，但差异无统计学意义。本研究由于其回顾性和单一中心性质而受到限制。该研究结果强调了需要有结构化的方法来预防和及时发现 CVAE，特别是在有基础 CVD 的患者中。

大咖点评

肖毅

医学博士、主任医师、博士生导师、博士后流动站导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院（武汉科技大学附属天佑医院）血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文260余篇，其中80余发表在国际学术期刊。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项，获湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家

肖毅教授：慢性淋巴细胞白血病（CLL）是老龄化社会常见的血液肿瘤，在西方国家为成人最常见的白血病，而随着我国人口老龄化速度加快，我国的CLL患者人数出现上升趋势。B细胞表面受体（BCR）介导的信号通路在CLL的发病中起重要作用，调控细胞生长、增殖、分化和黏附等关键细胞功能。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路关键组成部分，在CLL中呈高表达状态，BTK抑制剂（BTKi）的成功研发，为治疗CLL带来了突破性进展。第二代BTKi在第一代BTKi的基础上通过对药物的分子结构进行优化，在临床前研究以及部分Ⅰ期临床试验中展现出了更高的选择性以及更强的药效。第二代BTKi对与BTK结构相似的激酶抑制程度明显减少，对BTK占有率更高，增加单药治疗缓解深度以及联合治疗成功概率。已有的系列临床试验表明第二代BTKi在药效与安全性上均有一定优势。

这项研究强调了心血管不良事件在BTKi治疗中的重要性。有基础心血管疾病的患者发生心血管不良事件的风险明显更高，这突出了在治疗前评估患者心血管状况的重要性。此外，尽管第一代和第二代BTKi在心血管不良事件发生率上的差异在统计学上不显著，但这一发现仍值得进一步研究。

管理决策应根据个体患者的情况进行权衡，同时考虑心血管不良事件的发生风险和治疗的益处。对于发生心血管不良事件的患者，及时的医疗干预和治疗调整是至关重要的。未来的研究应致力于更好地理解心血管不良事件的发生机制，并开发有效的策略来预防和管理这些事件，以提高患者的治疗效果和生活质量。同时，也需要进行更大规模、多中心的研究来验证这些发现，并为临床实践提供更可靠的指导。

参考文献

Maria J. Fernandez Turizo, Eunice Kim, Aarti Asnani, Tuyen Yankama, Gottfried Von Keudell, & Caroline Mejías-De Jesús. (2023). Pre-Existing Cardiovascular Disease Increases the Risk of Cardiovascular Adverse Events during Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. Blood, 142(Supplement 1), 496. https://doi.org/10.1182/blood-2023-174560

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

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04月17日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世已经彻底改变了 B 细胞肿瘤的治疗格局。BTKi 治疗与心血管不良事件（CVAE）的发生率较高相关，这在该人群中对发病率和死亡率有重大影响。