编译：血液科那条鱼
来源：肿瘤资讯
当下研究的热门聚焦于辨别特异性肿瘤生物学标志物，以筛选适宜铂类药物的患者，包括BCRA1/2突变状态和基因组不稳定性特征（如HRD-LOH或LRD-LST评分），提高铂类药物的治疗效果。目前，三阴性乳腺癌的标准治疗方案仍没有定论，基于铂类的治疗方案可作为同源重组修复系统存在缺陷患者的新兴治疗方案。因此，通过特异性生物学标志物分析方法，来辨别和筛选此类患者，将会成为优化三阴性乳腺癌铂类治疗药物的重要途径。
引言
对肿瘤科医生而言，三阴性乳腺癌的治疗策略是一项挑战，不仅仅介于三阴性乳腺癌的个体差异较大，更关键的是，目前还缺乏明确的治疗靶点。事实上，传统的靶向治疗策略并不完全适用于治疗三阴性乳腺癌，Lehmann在其里程碑意义的研究中提出了基于患者基因表达特征的治疗筛选概念，详见图1所示。需要注意的一个问题是，三阴性乳腺癌的定义过于简单和笼统，而且我们大多理想化认为，所有亚型三阴性乳腺癌的治疗都可以采取同样的方法。
图1. 基于三阴性乳腺癌不同分型的对应治疗方案
三阴性乳腺癌在临床具有较为独特的临床病理学特征，发病年龄年轻化，尤其是绝经前妇女，而且在非裔美国人群高发。三阴性乳腺癌的高危因素包括女性月经初潮过早、腰围/臀围比值过大、缺乏母乳喂养以及合并产次较高等。通常来说，三阴性乳腺癌临床预后较差，疾病特异性生存率较低，局部和远端复发的风险较高，大多在5年内出现复发。三阴性乳腺癌远端转移表现不同于其他类型乳腺癌，多累及内脏器官，如肺脏、肝脏，而骨转移频率与其他类型乳腺癌相近。
铂类药物：乳腺癌治疗史上的常青树
迄今，铂类药物一直是抗癌药物中最重要的一类，可追溯至1965年Barnett Rosenberg关于细菌DNA的相关研究。1978年，美国FDA批准顺铂用于治疗晚期睾丸癌、卵巢癌和膀胱癌。随后，卡铂、奥沙利铂等铂类抗肿瘤药物相继问世，具有治疗毒性更低、抗肿瘤范围更广等优势。1988年，Sledge等研究发现，单用顺铂可作为转移性乳腺癌的一线治疗方案。研究人员同时发现个有趣的现象，8例ER阴性患者中有5例对化疗有效，而7例ER阳性患者中仅有1例对化疗有效。在随后数年，顺铂很少用于乳腺癌常规治疗，虽然当下的研究发现，化疗方案中添加顺铂可具有良好的治疗效果，尤其是针对三阴性乳腺癌。
BRCA突变肿瘤对可导致DNA双链断裂药物（DSBs）的敏感度较高，诸如顺铂等铂类药物。与其他类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌对蒽环类药物、环磷酰胺和紫杉烷等治疗药物表现出较高的病理完全缓解率，而铂类药物或可成为有效的治疗方案。
三阴性乳腺癌、BRCA基因与铂类药物
BRCA受损与三阴性乳腺癌联系密切，高达20%的三阴性乳腺癌患者为BRCA基因突变携带者，其余患者的基因表型与家族性/BRCA相关癌症类似。显然，BRCA1相关性异常多见于三阴性乳腺癌中，而BRCA2相关性异常多见于Luminal样肿瘤。
近年来肿瘤细胞模型的研究发现，BRCA1功能异常的肿瘤细胞对DNA交联药物和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂表现出优异的敏感性。多项研究发现，铂类药物治疗三阴性乳腺癌表现出优异的活性，不仅可改善乳房手术前的病理完全缓解率，还可以改善转移性患者的治疗有效率，然而，并没有确定是哪一种铂类药物最为有效。
在BRCA1和BRCA2突变之外：BRCAness
BRCA突变细胞的表型并没有仅基于BRCA序列的改变，而将其中一类较为复杂的情况称之为BRCAness，系由表观遗传学改变或RAD51基因复合体损伤所致。
尽管具体的机制仍不明晰，但一些研究提出观点证实BRCA1通路功能障碍存在于一些罕见乳腺癌中。例如，某些三阴性乳腺癌患者中有43%发现BRCA1基因通过基因启动子区甲基化不应答。此外，结合基因组、转录组的分析发现，在基底细胞样型乳腺癌中，BRCA1相关基因在DNA损伤调控和修复机制中可以被重复删除或减少。越来越多的研究表明，在部分三阴性乳腺癌中，不论BRCA突变种系如何，均可能表现为DNA修复的缺陷，这或可影响预后，或成为潜在的治疗靶点。
早期三阴性乳腺癌的治疗：新辅助疗法
在2009年ASCO年会上公布了一项小规模新辅助疗法研究，该研究纳入25例BRCA1突变、I-III期乳腺癌患者，接受新辅助疗法（服用顺铂，共4个疗程），结果发现其中18例（72%）患者呈现病理完全缓解率（pCR）。其他相关研究可详见表1和表2。
上述研究结果支持使用铂类药物的新辅助疗法治疗三阴性乳腺癌，并鼓励开展进一步调查研究。然而，患者病理完全缓解的同时，伴随而来的是治疗相关的毒性反应，此外，如总体生存期或疾病无进展生存期等长期疗效的数据还较为匮乏。因此，美国NCCN和欧洲ESMO等机构的相关指南中并没有推荐在三阴性乳腺癌的标准新辅助疗法中联用铂类药物。目前，还没有针对同源重组（HR）靶向药物治疗效果的可靠预测指标，下一步应评估某些临床实用的生物学标志物，以筛选能够从新辅助化疗中获益的患者人群。
表1.基于铂类药物的早期乳腺癌新辅助疗法：单臂试验汇总
表2. 铂类药物的早期乳腺癌新辅助疗法：随机对照试验汇总
转移性三阴性乳腺癌
关于铂类药物治疗转移性三阴性乳腺癌的治疗价值，目前还缺乏明确统一的研究结论。Sirohi团队开展了一项回顾性研究，纳入155例接受基于铂类药物化疗的转移性乳腺癌患者，其中34例为转移性三阴性乳腺癌。与非三阴性乳腺癌患者相比，三阴性乳腺癌患者在无进展生存期上有略微优势，而总体生存期和总体治疗有效率上并没有明显差异。更多研究可参考表3。综合上述研究结果，未来急需敲定几类可靠有效的生物学标志物，以评估哪些患者可从铂类药物治疗中获益。
表3. 转移性三阴性乳腺癌铂类药物单药疗法：随机对照研究汇总
总结
综上所述，是否铂类药物适用于所有类型三阴性乳腺癌，问题的答案显然不能一概而论。三阴性乳腺癌的亚型不同，服用同样的铂类药物，其疗效可能大相径庭。事实上，对于存在基因组不稳定性的三阴性乳腺癌患者，铂类药物的治疗效果可能更为明显。尽管，BRCA1/2基因突变是目前指示同源重组缺陷的最明确指标，而其他生物学标志物或基因组学标志，包括HRD-LOH或HRD-LST在内，仍需要进一步探究和评估，以提高筛选可从铂类药物治疗获益患者的价值。
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责任编辑：king
参考文献
Doplatinum salts fit all triple negative breast cancers?
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737216300433
苏公网安备32059002004080号
