肝胆恶性肿瘤起病隐匿，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，是我国发病率高、致死率高的恶性肿瘤。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将成为肝胆恶性肿瘤的未来主要发展趋势。肝癌方面，EMERALD-1 研究谱写了TACE联合靶向+免疫的传奇；胆道癌方面，TOPAZ-1研究作为全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究开启了免疫一线治疗的新篇章。
《例例非凡》——肝胆肿瘤临床病例解析，将从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科王刚教授团队分享1例胆囊癌术后多发转移的病例：患者女性，62岁，诊断为胆囊癌。患者行胆囊癌根治术后见肝门部、肝胃间隙、腹膜后多发淋巴结转移。对患者予以度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂一线治疗6个周期，顺利实现淋巴结阴影缩小、消失。随后予以度伐利尤单抗单药维持治疗9个月，影像学未见淋巴结阴影，肿瘤标志物较前期下降并维持稳定。血清促甲状腺激素、血清游离甲状腺素、血清游离三碘甲状原氨酸维持稳定，免疫相关甲状腺功能正常。患者状态维持，PFS已接近14个月。
病例介绍
安徽医科大学七年制 硕士研究生
中国科学技术大学附一医院肿瘤化疗科 住院医师
基本情况
患者，女，62岁，退休人员。
主诉：腹痛3月余，胆囊癌术后1月余。
既往史：糖尿病病史5年，平素口服“二甲双胍”，血糖控制良好。胆囊结石病史20年，未予治疗。
个人史：无特殊。
家族史：哥哥患食道癌，妹妹患喉癌。
辅助检查：
体格检查：ECOG 1分，NRS 0分，身高160cm，体重58kg，BSA 1.56/m2, BMI 22.7。腹平软，可见手术瘢痕，愈合良好。余无特殊。
2022.06.28上腹部增强CT提示：1.胆囊底壁不均匀增厚伴强化，考虑胆囊癌侵及胆囊床，肝门部胆管受侵可能，肝门部及后腹膜腔多发淋巴结；2.胆囊结石；3.右肾小错构瘤可能；左肾小囊肿（图1）。
图1 上腹部增强CT检查
2022.06.30核磁共振胆道胰管造影（MRCP）提示：1. 胆囊结石；胆囊底部占位，胆囊癌可能，肝门部及腹膜后多发稍肿大淋巴结，请结合增强；2. 肝内胆管轻度扩张（图2）。
图2 MRCP检查
2022.07.06行胆囊癌根治术（胆囊切除术+肝部分切除术+肝十二指肠韧带淋巴结清扫术）。手术探查见腹腔无腹水，胆囊张力大，约8X6X5cm。肿瘤位于胆囊体部，侵犯浆肌层，胆囊床部肝脏可见肿瘤转移灶，约3X4cm，肝十二指肠韧带处可见数枚肿大淋巴结。
2022.07.07术后病理：CK7（+），CK19（+），CA199（少量+），Ki-67（+，约60%），，TPS（1~50%），CPS（1~10），HER2（0），BRCA2：p.V1532Sfs*2，TP53：p.R337C，TMB 5.98个突变/MB，MSS（图3）。
图3 病理检查
术后影像
2022.08.16胸腹部增强CT提示：1.胆囊癌根治术后改变，肝门部低密度伴胆管增厚，请结合临床。2.双肾小囊肿。3.左肺上叶及双肺下叶小结节，随诊。4.双肺慢性炎症，右侧胸膜增厚（图4）。
图4 术前术后胸腹部增强CT检查
诊断
胆囊癌术后（HER2阴性 PD-L1低表达）；肝门部及肝胃间隙、腹膜后多发淋巴结转移。
治疗经过
2022.06.28患者首次入院就诊。2022.07.06胆囊癌根治术（胆囊切除术+肝部分切除术+肝十二指肠韧带淋巴结清扫术）。
2022.08.17、2022.09.09、2022.10.01、2022.10.30、2022.11.28、2022.12.27 一线治疗：度伐利尤单抗1.0g+吉西他滨1.57g d1,8+顺铂39mg d1,8 共6周期。
2023.1.20-2023.10.11一线维持治疗：度伐利尤单抗1.0g q3w。
复查结果及疗效评估
2022.08.15、2022.10.15、2023.01.13腹部增强CT：度伐利尤单抗联合化疗一线治疗期间影像显示，肝门部淋巴结、肝胃间隙淋巴结、腹膜后淋巴结随治疗周期进行而减小（图5）。
图5 腹部增强CT检查
2023.01.13、2023.04.07、2023.06.30、2023.10.06 腹部增强CT：维持治疗前及维持治疗3周期、6周期、9周期影像显示：肝门部淋巴结、肝胃间隙淋巴结、腹膜后淋巴结随治疗周期进行而减小或消失（图6）。
图6 腹部增强CT检查
2022.06.29-2023.10.05肿瘤标志物CA199、CEA变化趋势（图7）。
图7 肿瘤标志物在诊疗过程中的变化
2022.09.26-2023.06.29免疫相关甲状腺功能变化稳定（图8）。
图8 免疫相关甲状腺功能变化
患者应用度伐利尤单抗维持治疗至2023.10，PFS已接近14个月，免疫相关甲状腺功能正常。
病例点评
中国科学技术大学附属第一医院肿瘤内科副主任医师，博士
安徽省医学会肿瘤内科学分会常委
安徽省抗癌协会生物治疗专委会副主委
安徽省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主委
安徽省全科医学肿瘤学分会常委兼任青委会副主任委员
安徽省抗癌协会胰腺癌专委会委员
安徽省抗癌协会理事
安徽省临床肿瘤学会理事兼秘书
安徽省抗癌协会姑息治疗委员会常委兼秘书
中国抗癌协会老年肿瘤学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性个体化治疗专委会委员
绝大多数胆道恶性肿瘤（BTC）侵袭性强，发现时多为晚期，错失根治性手术治疗机会，预后差。放化疗作为BTC的传统治疗方式，整体有效率十分有限。尽管靶向治疗的发展为患者带来了新希望，但BTC基因突变谱相对复杂，靶向药物的可及性相对较低。免疫治疗的发展为BTC治疗带来了突破，免疫联合治疗则为患者带来了更多可能。
2022 ASCO GI大会上，全球、双盲、多中心、III期TOPAZ-1研究数据首次公布，是胆道癌领域首个且唯一*一个取得总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）全面获益的III期临床研究。在该研究中，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC，相较于单纯化疗，显著改善了mOS（12.8m vs 11.5m；P=0.021）；显著延长了mPFS（7.2m vs 5.7m；P=0.001）；ORR更具优势（26.7% vs 18.7%）[1]，在各个亚组均能取得更优疗效。截至2023年1月，TOPAZ-1研究7次荣登国际肿瘤会议舞台，具备充足的循证医学证据，从而在国内外指南中确立了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗BTC的标准地位[2-3]。2023年11月7日，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准该免疫联合化疗方案用于局部晚期或转移性BTC成人患者的一线治疗[4]，成为我国首个获批BTC一线治疗适应症的免疫治疗方案。
在本病例中，这例62岁、PD-L1≥1%、ECOG 1分的胆囊癌术后多发转移患者，其患者特征符合TOPAZ-1研究的亚组获益表现。在该研究中，具备上述特征亚组人群可以从度伐利尤单抗联合化疗的方案中取得OS获益；加之《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南（2023版）》[3]、《NCCN BTC指南（2023版）》[2]均推荐度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂。因此，对于本患者予以该免疫联合方案6个周期，并序贯度伐利尤单抗单药维持治疗。本患者取得了已接近14个月的PFS，肿瘤标志物水平明显降低，且未见免疫相关甲状腺功能异常，进一步佐证了度伐利尤单抗长期应用的疗效和安全性。
[1]Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, abstract 378.
[2]2023NCCN胆道癌指南.
[3]2023《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.
[4]https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20231113153011130.html
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