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破解复发宫颈癌治疗困局：QL1706联合方案实现2个月快速缩瘤、2年+生存获益

04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

李加英

主治医师

临沂市肿瘤医院妇科一病区主治医师
山东省疼痛医学会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
临沂市妇幼保健院妇科委员会委员
临沂市妇幼保健协会第一届委员会会员
临沂市抗癌协会第三届妇科肿瘤专业委员会委员
临沂市抗癌协会第一届肿瘤药物临床研究专业委员会委员

基本信息

患者45岁女性，因“宫颈癌放化疗后2年复发，2022.2.28 PET-CT检查提示多处淋巴结肿大”入组临床试验。

病史：
患者平时月经规律，1年前无明显诱因出现阴道不规则流血，量少，色鲜红，同房后点滴出血，白带多，有异味，伴腰骶部疼痛不适。外院就诊妇科检查提示宫颈菜花样肿物，阴道镜检查可疑宫颈浸润癌。于2020.4.9就诊我院，行CT检查，诊断宫颈癌IIIC1r期，予放疗联合化疗至2020年10月。

1. 化疗方案为：紫杉醇脂质体+卡铂，3周期；
2. 体外调强放疗方案为：①PTV1：1.8Gy/f×28f，PTV2：2.1Gy/f×28f，PGTV: 2.2Gy/f×28f；②后装：A点 6Gy×6次；③顺铂30mg增敏2次。
治疗期间曾出现Ⅱ~Ⅲ度骨髓抑制，予对症治疗处理；治疗结束后规律复查，至2022年2月复查时，见多发淋巴结转移灶，考虑宫颈癌复发。

辅助检查：
1. PET-CT（2022年2月）：隆突下、左肺门、左下肺支气管旁、腹膜后多发肿大淋巴结，部分融合，FDG代谢异常增高，考虑治疗后转移病灶仍有较高肿瘤代谢活性。

2. Scc（2022年3月）：3.99ng/ml；

3. 血常规（2022年3月）：白细胞2.8×109/L，中性粒细胞 1.84×109/L；

4. 增强CT（2022年3月）：腹腔腹膜后大小不等淋巴结，大者短径20mm，强化明显，界不清，与相邻血管分界不清，考虑转移所致，较前增大；纵膈及肺门区大小不等淋巴结，边缘强化较明显，部分大者短径21mm、19mm，转移可能。

临床试验信息：
充分知情同意后，患者于2022年3月3日入组“QL1706联合紫杉醇＋顺铂/卡铂±贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床研究”。具体治疗方案为QL1706 325mg+紫杉醇294mg+卡铂831mg+贝伐珠单抗975mg，Q3W。

药物使用情况：
患者自2022年3月16日至2022年7月4日期间，应用紫杉醇+卡铂+QL1706+贝伐珠单抗治疗5周期，因骨髓抑制严重，自2022年7月27日（第6周期）开始应用QL1706+贝伐珠单抗维持治疗，曾因甲减停用QL1706一周期，目前患者用药满2年。

影像学复查及疗效评价：

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治疗安全性及对症处理：
1. 化疗相关骨髓抑制：三系减低间断出现，对症应用升白、升血小板及输血等处理，调整化疗剂量后有改善，停用化疗后三系基本恢复至治疗前状态。
2. 免疫性甲状腺功能减低：严重时达A2级，维持治疗阶段稳定在A1级，对症治疗，在可控范围内。
3. 皮肤色素沉着、皮疹、口腔出血、尿蛋白等，均在可控范围内。

病例点评

李秀敏

主任医师

主任医师、硕士生导师
临沂市A级重点专科宫颈癌专业学科带头人
临沂市重点妇科学科带头人
临沂市有突出贡献的中青年专家
临沂市卫生领军人才
中国抗癌协会第五届、第六届妇科肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会近距离放射治疗专业委员会常委委员

中国抗癌协会宫颈癌专业委员会常委委员

山东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
山东省医师协会妇科微创专业委员会副主任委员
临沂市医师协会副会长
临沂市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
临沂市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
临沂市医师协会妇科肿瘤分会主任委员
承担省、市级科研课题十三项,获国家妇幼健康科技进步三等奖一项，山东省科技进步三等奖一项，市技进步一等奖一项，市技进步二等奖十一项，发表学术论文21篇；参与撰写医学专著3部，发明实用新型专利二项

宫颈癌发病率居妇科三大恶性肿瘤之首。2022年中国最新癌症统计数据显示^[1]，超过30%的宫颈癌确诊时已是中晚期，并且年轻女性患宫颈癌的比率在逐年增加。早期宫颈癌多采用根治性手术治疗，大多预后良好；而一旦发生复发或转移，预后很差，5年生存率不足20%^[2]。

导致复发性宫颈癌治疗棘手的重要原因之一，是大部分患者在初次治疗时已经接受过手术或放化疗，一旦复发就失去了根治性治疗机会。即便可选择手术，也只能是挽救性手术，且手术难度非常大；初诊时已接受过放化疗的患者，复发后再次进行放化疗，疗效也非常有限。正如本例患者，初诊时接受联合放化疗，但在结束治疗后1.5年时出现肿瘤复发，便处于这一治疗困境中。

近年来，免疫检查点抑制剂的应用为复发性转移宫颈癌的治疗提供了新的选择，成为宫颈癌治疗未来的一种发展趋势，也为宫颈癌患者带来了新的治疗希望。一项纳入647例宫颈癌患者的回顾性分析发现，宫颈癌具有较高的PD-L1表达率，其中鳞癌PD-L1阳性率高达91%^[3]；因此，对于宫颈癌免疫治疗的探索一直是研究热点，KEYNOTE-826研究^[4]开创了复发或转移宫颈癌一线治疗的免疫治疗时代，使得免疫联合治疗成为国内外推荐的标准一线治疗方案。但该方案只针对PD-L1阳性人群有治疗推荐，对于PD-L1阴性或低表达人群，依然存在未被满足的治疗需求，此类患者如何从免疫治疗中获益，仍需进一步探索。

艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）是一种同时含有PD-1单抗和CTLA-4单抗的新型双功能组合抗体，它能够同时抑制PD-1和CTLA-4介导的信号通路发挥协同抗肿瘤作用，与此同时，抗体结构的改造使QL1706的不良反应风险更低。在Ⅰ/Ⅰb期研究中，QL1706已经显示出对晚期实体瘤良好的安全性和抗肿瘤活性^[5]；后续研究探索进一步证实^[6]，QL1706联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的客观缓解率（ORR）高达81%，疾病控制率高达98.3%，所有患者的中位无进展生存期（mPFS）为14.3个月，且治疗的整体耐受性良好。

本例患者宫颈癌复发时，正处于该联合方案（QL1706+化疗±贝伐珠单抗）的Ⅲ期临床研究开展阶段，我中心便是该研究的临床研究中心之一，在综合考虑后，患者入组该临床研究，并在揭盲后得知，患者使用的方案即为含QL1706的联合治疗方案。

尽管患者在治疗期间曾因治疗相关不良事件调整治疗方案，但该方案的缩瘤效果有目共睹，患者在2周期治疗后即实现了病灶明显缩小，达到PR疗效，治疗至今已维持超过2年的疗效获益，其中，靶病灶更是达到了完全缓解（CR）；患者较为严重的不良事件为骨髓抑制，考虑与化疗药物相关，是较为常见的肿瘤治疗相关不良事件，停用化疗后基本可恢复至治疗前状态；而应用QL1706联合贝伐珠单抗维持治疗期间，未出现影响治疗的不良事件，因此考虑QL1706联合贝伐珠单抗的维持治疗方案在保证持续缩瘤的疗效下，安全性也在可控范围内。

如今，患者的持续缓解状态已接近2年，期待其能够在后续的治疗中持续获益。同时，也非常期待该方案的Ⅲ期研究结果能够刷新复发或转移性宫颈癌患者的预后生存，期待有更多的研究来验证QL1706等新型治疗手段的长期效果和安全性，为宫颈癌患者带来更多的生存机会和更好的生活质量。

参考文献

[1] 尹周一,等.2022美国癌症统计报告解读及中美癌症流行情况对比[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(2):54-63.
[2] Expert Opin Biol Ther, 2019,19(9):871-877.
[3] Mod Pathol. 2016;29(7):753-763.
[4] N Engl J Med. 2021 Nov 11;385(20):1856-1867.
[5] J Hematol Oncol. 2023 May 8;16(1):50.
[6] 2023 ESMO Abstract(LBA+O+MO+POSTER) 2023,34(S2):S509 743MO.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-SY