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免疫检查点抑制剂在中晚期肝细胞癌治疗的新突破

04月16日

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本期解读文献：替雷利珠单抗与索拉非尼作为不可切除肝细胞癌的一线治疗3 期随机临床试验

本期解读嘉宾：南方医科大学珠江医院-付顺军教授（第二届35under35选手）

观点

原发性肝癌是最常见的消化系统肿瘤之一，我国大部分病人初次确诊即为晚期，失去手术机会。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及免疫检查点抑制剂（ICIs）被广泛用于晚期肝细胞癌患者的转化治疗中，部分患者经过局部联合靶免治疗重新获得手术机会，延长生存期。但在临床实践中可用于肝细胞癌一线治疗的免疫检查点抑制剂仍有限，亟待更多的临床试验来探索免疫检查点抑制剂治疗中晚期肝细胞癌患者的有效性及安全性。该多中心Ⅲ期随机对照实验（RATIONALE-301）结果表明在中晚期肝细胞癌患者中，替雷利珠单抗（tislelizumab）疗效不劣于索拉非尼（sorafenib）；相较于索拉非尼而言，使用替雷利珠单抗的患者拥有更好的客观缓解率以及更好的安全性。尽管该研究并未证实替雷利珠单抗在治疗不可切除肝细胞癌患者优于索拉非尼，但对于索拉非尼为基础的肝癌一线治疗不耐受的患者，替雷利珠单抗具有潜在的应用价值。

付顺军

副主任医师，硕士研究生导师，临床医学博士，博士后

美国南卡罗来纳医科大学博士后
广东省杰出青年医学人才
2018优秀青年肿瘤医生全国100强
阳西总医院院长助理（挂职）
广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组专家委员
广东省健康管理学会肝胆病学专业委员会常委
广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会常委
广东省老年保健协会肝癌MDT专业委员会常委
广东省医学会肝胆胰外科专业委员会委员
广东省医学会外科学分会肝转移瘤学学组成员
广东省抗癌协会肿瘤代谢专业委员会会员
广东省健康管理学会肝胆胰微创专业委员会委员
广东省临床医学会肝癌与肝转移瘤专业委员会委员
广东省转化医学会会员
中华肝脏外科手术学电子杂志中青年编委
专业特长：从事肝胆外科临床工作10余年，对肝胆胰脾外科常见病多发病如肝癌、胆道肿瘤、胆道结石、胆囊结石、胆囊息肉、门脉高压症、胰腺癌等诊断和治疗具有丰富的临床经验，特别是胆道结石的外科治疗及肝癌的综合治疗。主要研究方向肝癌预后标记物及复发转移机制、肝移植。主持国家自然科学基金1项、广东省自然科学基金2项、广东省科技计划项目1项、中国博士后基金1项，参与国家重点研发计划项目1项。发表相关学术论文30余篇，其中SCI收录20余篇。

Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma A Phase 3 Randomized Clinical Trial

替雷利珠单抗与索拉非尼作为不可切除肝细胞癌的一线治疗3 期随机临床试验

来源：JAMA Oncology

研究背景

肝细胞癌是临床常见的恶性肿瘤之一，患者预后不佳。免疫治疗为中晚期肝癌患者带来了新的曙光。以抗PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂在改善肝细胞癌患者预后的同时也带了不同程度的副作用，限制了其在临床的应用。因此，PD-1/L1单药用于不可切除肝细胞癌的一线治疗仍未被批准。

研究目的

本研究旨在评估替雷利珠单抗（tislelizumab）相较于索拉非尼（sorafenib）在晚期不可切除肝细胞癌患者中的疗效以及安全性。

研究设计

该开放标签、全球多中心Ⅲ期随机对照实验（RATIONALE-301）已完成注册（NCT03412773）。该临床试验招募了2017年12月27日至2019年10月2日期间，没有接受过全身治疗并通过组织学证实的成年肝细胞癌患者，包括巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）为B或C期，经过局部治疗后病情进展（或患者不适合局部治疗），东部肿瘤协作组（ECOG）评分为1分及以下，以及Child-Pugh A级的患者。患者以1:1的比例随机分配，接受每3周一次静脉注射200毫克的替雷利珠单抗（tislelizumab），或口服两次每天400毫克的索拉非尼（sorafenib tosylate）。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、持续缓解时间（DOR）以及安全性。

研究结果

该研究总共有674名患者纳入了分析。截至2022年7月11日，最短的研究随访时间为33个月。在意向治疗人群（n = 674）中，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的总生存期非劣效性达到研究终点；分别为中位总生存期15.9个月（95% CI，13.2-19.7个月）与14.1个月（95% CI，12.6-17.4个月）（风险比[HR]=0.85 [95% CI，0.71-1.02]），而替雷利珠单抗的优效性未能得到证实。

替雷利珠单抗组的客观缓解率为14.3%（n = 49），而索拉非尼组为5.4%（n = 18），持续缓解中位时间分别为36.1个月（95% CI，16.8至未达到）与11.0个月（95% CI，6.2-14.7个月）。替雷利珠单抗组与索拉非尼组的中位无进展生存期分别为2.1个月（95% CI，2.1-3.5个月）与3.4个月（95% CI，2.2-4.1个月）（HR=1.11 [95% CI，0.92-1.33]）。

替雷利珠单抗治疗相关不良事件（AEs）的发生率为96.2%（325/338）；而索拉非尼为100%（324/324）。替雷利珠单抗组中有75名患者（22.2%）报告了大于3级治疗相关AEs，而索拉非尼组中有173名（53.4%）。替雷利珠单抗组中由于治疗相关AEs导致停药发生率较低（21[6.2%] vs 33[10.2%]），药物调整的发生率也较低（68[20.1%] vs 187[57.7%]）。

研究结论

在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗显示出与索拉非尼相比非劣效的总生存期，但替雷利珠单抗具有更高的客观缓解率和更持久的缓解效果，而索拉非尼的中位无进展生存期更长。替雷利珠单抗在安全性以及病人耐受方面优于索拉非尼。

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