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【2024AACR】糖皮质激素在淋巴瘤治疗中的作用机制和作用靶点

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史悠久、肿瘤领域最具影响力的学术盛会之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新研究，聚焦肿瘤领域热点，汇集最前沿进展和科研成果。2024第115届AACR年会将于美国东部时间2024年4月5~10日在美国圣迭戈举行。美国国立卫生研究院J. Choi教授等人报告了一项题为“Molecular mechanism of action and targets of glucocorticoids in lymphoma therapy”的研究报告（摘要号：Poster 3913）。【肿瘤资讯】特将该研究重点内容整理如下，以供大家学习。

泼尼松是一种抗炎性糖皮质激素（GC），对正常和恶性B细胞均有细胞毒性，因此泼尼松联合化疗方案长期以来一直被用于侵袭性B细胞淋巴瘤的治疗。然而，由于GC与糖皮质激素受体（GR；NR3C1）结合会产生多种效应，因此GC如何杀死恶性淋巴瘤细胞的机制在很大程度上在很大程度上仍不明确。本研究旨在探索GC作用的关键直接靶点，并假设GC可能会抑制淋巴瘤的关键生存通路。

为了确定增加GC毒性的效应基因，研究人员在有/没有泼尼松的情况下进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选。在Burkitt淋巴瘤（BL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系模型中进行的筛选显示，GC处理与B细胞受体（BCR）信号通路（≥2 SD）的编码基因失活之间有很强的协同作用。

为了在全基因组范围内鉴定GR的直接转录靶点和结合位点，研究人员进行了核酸酶靶向切割和释放（CUT&RUN）检测，并在GC处理后将此数据集与RNA-seq整合。对BL和DLBCL细胞系中与GR结合的基因进行配对比较分析（P<0.05）发现，BCR/PI3K信号转导的负调控因子和BCR相关肿瘤抑制因子（LAPTM5、KLHL14、ARID5B、DDIT4、DAPP1、INPP5D和CSK）显著富集。有趣的是，CSK[所有Src家族激酶（SFKs）的抑制剂]的表达受到抑制，而其他BCR负调节因子的表达则被GR结合直接激活。联合删除激活基因可抵消高达83.9%的GC毒性。相反，在依赖BCR的侵袭性淋巴瘤中，由于近端BCR信号的减少，CSK的缺失反而增加了GC的细胞毒性作用。

为了进一步了解CSK在侵袭性淋巴瘤中的功能，研究人员用小分子CSK激酶活性抑制剂（CSKi）处理淋巴瘤模型，进行了磷酸蛋白组和泛素组分析。正如预期的那样，CSKi处理最初会增加组成性BCR信号转导，但随后会引发LYN、HCK 和 BLK的大量泛素化，导致它们被蛋白酶体降解。因此，CSKi在ABC DLBCL模型中阻断了BCR依赖性NF-κB的激活，在GCB DLBCL和BL模型中阻断了BCR依赖性PI3激酶的激活。

总之，抑制致癌BCR信号转导是GC的主要作用模式。此外，小分子CSKi可增强GC对致癌BCR信号转导的作用，并与GC在体外杀死ABC和GCB DLBCL模型中强效协同，阻止ABC和GCB DLBCL以及患者来源异种移植物的生长，这为开发临床级别的CSK抑制剂来治疗这些侵袭性癌症提供了依据。

参考文献

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20272/presentation/8202

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

04月16日

华仁强

宣恩县长潭河侗族乡中心卫生院 | 肿瘤科

抑制致癌BCR信号转导是GC的主要作用模式。

04月16日

刘阳

费县人民医院 | 胸部肿瘤科

感谢分享，获益良多

04月16日

尤美芹

响水县人民医院 | 肿瘤内科

内容非常好值得学习分享