多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，其目前的治疗目标之一是达到并维持微小残留病（MRD）阴性状态，即在骨髓中检测不到残留的肿瘤细胞。然而，许多患者在初次达到MRD阴性后，会面临MRD阴性无法持续的问题。为了更好地理解这一现象并改善治疗结果，研究者们对FORTE试验中的数据进行了详细分析，旨在探索可预测患者失去MRD持续阴性的因素。【肿瘤资讯】将该研究的重点内容进行整理，并邀请中山大学附属第一医院李娟教授针对该研究结果进行点评和解读，详情如下。
研究背景
随着新药和新型疗法的不断问世，50%-80%的MM患者在接受治疗后可达骨髓MRD阴性。因此，患者当前面临的挑战是达到MRD 阴性后如何维持长期MRD阴性状态，因为持续的MRD阴性对长期生存作用更显著。在治疗过程中，MRD从阴性转阳性往往预示着复发或较差的预后，但目前缺乏预测MRD阴转阳后到与复发之间的时间间隔以及可预测影响MRD复发的相关因素的数据。本研究旨在探索在FORTE临床试验的MRD阴性患者中的基线风险特征、所接受的治疗、达到MRD的时间和转阳的影响因素。
研究方法
所有经多参数流式细胞术（灵敏度为10-5）检测为MRD 阴性的患者均符合入组条件。研究对疑似完全缓解和维持前达到≥非常好的部分缓解的患者进行MRD评估，并在维持治疗期间每6个月监测1次。
主要终点是首次MRD阴性评估后MRD转阳或疾病进展（PD）的累积发生率（CI）。次要终点是通过多变量 Fine-Grey 模型识别可预测患者失去持续MRD阴性状态的影响因素。
研究结果
患者基线特征
研究共对306例MRD阴性MM患者的进行了分析。患者的中位年龄为57岁，其中61%的患者为国际分期系统（ISS）1期，其余为2/3期。中位至第1次MRD阴性的时间为8.9个月。
患者MRD阴性状态
经过50.4个月的中位随访，185例患者（60%）仍然保持MRD阴性且无疾病进展，而118例患者（39%）失去MRD持续阴性状态，3例患者（占1%）在未发生疾病进展的情况下死亡。此外，在失去MRD阴性状态的患者中，36%的患者曾维持1年的持续MRD阴性。虽然MRD阴性持续1年的患者MRD复发时间较晚，复发发生率也较低，但研究者仍然在这些患者中观察到复发情况，这表明MRD阴性持续时间1年者，仍有较大机率复发。
另外，在失去持续MRD阴性状态的患者中，59%的患者骨髓样本在PD前已呈MRD阳性，41%的患者在骨髓样本MRD检测呈阳性前已符合PD标准。而在这些MRD检测呈阳性前已符合PD标准的患者中，62%的患者出现骨骼/髓外复发。此外，在PD前MRD复发的患者中，从MRD阳性到有进展生存期（PFS）事件（PD或死亡）的中位时间为22.3个月，而从MRD阳性到下一次治疗的中位时间为34个月。研究者或可利用这一时间窗来设计重新诱导MRD再次转阴的策略。
影响持续MRD阴性状态的相关因素
通过分析发现，与标准风险相比，伴高风险细胞遗传学[del(17p)和/或t(4;14)和/或t(14;16)]患者失去持续MRD阴性的风险呈上升趋势（4-y CI 54% vs. 36%）。
伴amp(1q) 和 gain(1q)异常也与较高的失去持续MRD阴性风险相关，尤其是伴amp(1q) 异常。若将1q纳入高风险细胞遗传学异常（HRCA）的定义中，患者出现1个 HRCA（HR 1.65，p=0.046 vs. 0 HRCA）或≥2个HRCA（HR 2.22，p=0.002 vs. 0 HRCA）也与显著增高的失去持续MRD阴性风险相关。
此外，研究还发现，基线时较高的循环肿瘤细胞（CTCs）水平与较高的失去持续MRD阴性风险明显相关。有趣的是，首次MRD阴性的时间对MRD复发也有一定的影响。具体来说，与在巩固治疗前首次达MRD阴性相比，在巩固治疗开始后首次达MRD阴性的患者失去持续MRD阴性风险更高。
在维持治疗前，与KRd12或KCd联合ASCT治疗相比，患者接受KRd联合ASCT治疗后的MRD阴性持续时间似乎更长。在最初2年的维持治疗中，与R单药治疗相比，接受KR治疗的患者失去持续MRD阴性的风险较低。
持续的MRD阴性目前是MM最有利的预后因素之一。而对于MRD持续阴性的患者是否应该降级/停止治疗，以及对高危患者或再次出现MRD阳性的患者是否应该加强治疗仍在探索中。
本研究发现，无HRCA（包括没有 Amp(1q)）、CTCs低且早期转为MRD阴性的患者MRD复发的风险很低。MASTER试验结果显示，基线时出现≥2 HRCA的患者在连续2次MRD阴性评估后停止治疗，其MRD复发的风险仍然较高和PFS相对较短。即便对该类患者进行了持续治疗，最终研究结果仍类似（GRIFFIN试验）。这表明尽管患者实现了MRD阴性，但其高危生物学特性仍在发挥作用。
本研究发现，卡非佐米联合来那度胺维持治疗可能更有效地降低患者失去持续MRD阴性的风险，因此对于高风险患者来说，该联合方案是一种很有前景的治疗选择。
对于患者出现MRD转阳或复发，是否需要以及何时开始另一种方案的治疗仍存在争议。本研究进一步分析了70例在PD前MRD复发的患者，以探索MRD复发后PD和/或死亡或是否需要下一步治疗的预测因素。虽然患者人数较少，研究者发现Amp1q和出现≥2 HRCA患者的风险呈上升趋势，这提示该类患者可能需要在MRD复发后及早改变治疗方案。本研究的分析结果受到患者数量和回顾性的限制，未来应在更大的前瞻性患者队列中进行验证。
研究讨论
本研究的发现强调了MM患者早期达到MRD阴性状态和维持治疗的重要性。特别是，卡非佐米和来那度胺联合治疗在维持MRD阴性状态方面显示出潜在优势，为高风险患者提供了新的治疗策略。然而，研究也指出，即使在MRD阴性患者中，持续的治疗仍然是必要的，因为一旦停止治疗，患者可能会面临MRD复发。
研究结论
本研究为MM患者的个性化治疗提供了新的见解，特别是在MRD阴性状态的维持方面。通过识别高风险患者并调整治疗策略，有望提高治疗效果并改善患者的长期预后。未来的研究需要在更广泛的患者群体中验证这些发现，并探索新的治疗组合以进一步优化MRD阴性状态的维持。
大咖点评
中山大学血液病研究所所长，中山大学附属第一医院血液科主任
广东省医师协会血液科医师分会前任主任委员
广东省医学会血液病学分会前任主任委员
广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长、多发性骨髓瘤专业委员会副主委
中华医学会血液学分会常委、浆细胞疾病学组组长
中国女医师协会血液专业委员会、海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会血液学分会、中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
国际骨髓瘤协会和亚洲骨髓瘤网成员
主持过或正主持的基金有国自然基金等20多项，以第一作者或通讯作者发表论文200多篇，SCI收录90多篇，以第一负责人获广东省科技进步一等和三等奖，华夏医学奖二等奖，主编专著8部
李娟教授：上述研究对于指导MM的治疗以及治疗目标的动态变化和转归具有重要意义。MRD阴性状态与患者更好的预后相关，因此，其是MM治疗的一个重要目标。但维持长期MRD阴性，是MM患者获得长生存的更重要的指标。MRD转阳，通常预示着疾病复发和预后恶化。因此，识别可能导致失去持续MRD阴性状态的相关影响因素，对于制定个性化治疗策略和改善患者预后至关重要。
该研究发现，60%的MRD阴性患者在中位随访50.4个月后仍然保持MRD阴性且无疾病进展。MRD阴性但不能维持1年以上者仍有较高的复发率，因此持续MRD阴性持续时间应在2年或以上。特定的遗传学特征，如Amp1q和≥2个HRCA，与较高的失去持续MRD阴性状态风险相关。此外，患者的CTCs水平和首次达到MRD阴性的时间也与风险增加有关。此外，接受卡非佐米和来那度胺联合维持治疗的患者失去持续MRD阴性状态的风险更低。
该研究的结果对于临床实践具有重要指导意义。首先，研究结果强调了早期达到MRD阴性状态的重要性，并提示了在治疗初期就应积极追求MRD阴性。其次，研究结果支持了卡非佐米和来那度胺联合维持治疗在MRD阴性患者中的应用，尤其是在高风险患者中。最后，这些发现可能有助于识别需要密切监测和可能需要调整治疗策略的患者。
综上所述，这项研究不仅为MM患者的治疗提供了新的预测因素，也为如何优化治疗策略以维持MRD阴性状态提供了宝贵的见解。通过识别那些有较高风险失去持续MRD阴性状态的患者，并针对性地调整治疗方案，有望进一步提高MM患者的治疗效果和生活质量。
基于该研究的局限性，未来应开展更大规模的临床研究验证这些发现，并进一步探索维持MRD阴性状态的最佳策略。
Predictors of Unsustained Minimal Residual Disease Negativity in Multiple Myeloma
(MM) Patients,https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023012221
排版编辑：guangli
苏公网安备32059002004080号
