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Lancet子刊：3b期VENICE-1研究更新，维奈克拉单药治疗可为R/R CLL患者带来深入而持久的缓解

03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BCL-2在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和其他B细胞恶性肿瘤中常过度表达，从而阻止肿瘤细胞凋亡。因此，BCL-2家族成员和它调控的凋亡通路是癌症治疗有前景的药物靶点。维奈克拉是全球首个获批的高选择性BCL-2抑制剂，可选择性地与BCL-2结合，使BCL-2蛋白失活，从而快速诱导肿瘤细胞启动凋亡程序，达到治疗肿瘤的目的。
VENICE-1研究是一项多中心、开放标签、单臂、3b期试验，在欧洲和北美21个国家的59个地点进行，评估了维奈克拉单药治疗复发/难治性（R/R）CLL成人患者的疗效。近期，Lancet Oncology杂志发表了VENICE-1研究的长期随访数据，【肿瘤资讯】现将主要研究结果整理如下，以飨读者。

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研究方法

患者年龄为≥18岁，既往接受过R/R CLL治疗，肌酐清除率≥50 mL/min，允许存在del(17p)或TP53畸变以及曾接受过B细胞受体相关激酶抑制剂（BCRi）治疗。

主要疗效终点是BCRi初治患者的完全缓解（CR）率。次要疗效终点是既往接受过BCRi治疗的患者的CR或CR伴骨髓不完全恢复（CRi）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、进展时间和总生存期（OS）。

研究结果

2016年6月22日至2022年3月11日期间，共入组258例R/R CLL患者入组；其中191例为BCRi初治患者，67 例为BCRi经治患者。整个队列的中位治疗暴露持续时间为108周（73.7~190.0）：BCRi初治组为110周，BCRi经治组为107周。整个队列的中位随访时间为49.5个月：BCRi初治组为49.2个月，BCRi经治组为49.7个月。患者主要为男性（70%）和白人（98%），中位年龄为68岁（61~74）。

疗效

第48周时，整个队列的CR/CRi率33%（84/258例）（图1）。BCRi初治患者的CR/CRi率（主要终点）为35%（66/191例），RR为1.29。BCRi经治组的CR/CRi率为27%（18/67例）。各亚组（根据性别、种族、年龄、ECOG评分状态、既往治疗线数、绝对淋巴细胞计数和基线淋巴结大小划分）间的CR/CRi率相似。
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图1. 接受维奈克拉单药治疗的R/R CLL患者在第48周时的缓解率

根据研究者评估的突变状态，伴和不伴TP53突变的患者中，CR/CRi率分别为28%（11/39例）和38%（35/93例）；有和没有del(17p)突变的患者中，CR/CRi率分别为27%（12/44例）和34%（59/172例）。在总体人群中，无论既往使用BCRi治疗多少次，其CR/CRi率结果未存在显著性差异。

整个队列的ORR为 80%（206/258例），BCRi初治组为85%（163/191例），BCRi经治组为64%（43/67例）（表1）。

表1. 第48周时的缓解率汇总（意向性治疗人群）

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整个队列中，获得缓解的患者（n=205）的中位DOR为25.1个月。BCRi初治组（n=162）的中位DOR为24.4个月，BCRi经治组（n=43）的中位DOR为28.6个月。

总体疾病进展时间（n=258）为28.3个月。BCRi初治组（n=191）的中位进展时间为24.6个月，BCRi经治组（n=67）为33.8个月。

在整个队列（n=258）中，PFS率为36%，中位PFS为28.3个月（图3A）。在BCRi初治组和BCRi经治组中，PFS率分别为33%和43%，中位PFS分别为28.8个月和23.4个月（图3B）。

整个队列、BCRi初治或BCRi经治组均未达到中位OS（图2C和D），估计的5年OS率分别为71%、75%和61%。
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图2. PFS和OS

安全性

在258例患者中，254例（98%）发生了任何级别的治疗期间不良事件（TEAE）；最常见的TEAE为中性粒细胞减少（43%）、腹泻（39%）和恶心（27%）。203例（79%）患者报告了≥3级TEAE，最常见的是中性粒细胞减少（37%）、贫血（13%）和血小板减少（13%）；136例（53%）患者报告了严重的TEAE，最常见的是肺炎（8%）和发热性中性粒细胞减少（6%）。

在整个队列（n=248）中，研究期间共有70例（27%）患者死亡，其中21例（8%）发生在最后一次服用维奈克拉的30天内，13例（5%）可归因于不良事件；33例（13%）可归因于疾病进展。

BCRi初治组患者的TEAE发生率低于BCRi经治组患者，尤其是4级TEAE（30% vs. 57%）、严重TEAE（50% vs. 60%）和死亡（24% vs. 37%）。然而，在11例（6%）BCRi初治患者和2例（3%）BCRi经治组患者中观察到了5级TEAE和导致死亡的不良事件。两个治疗组发生导致维奈克拉剂量中断、减少或停药的TEAE的比例相似。

总结

3b期VENICE-1研究表明，维奈克拉单药治疗可为R/R CLL患者（包括BCRi经治患者）带来深入而持久的缓解；在长期随访中观察到高CR/CRi率，未发现新的安全性信号。据研究者所知，这是目前开展的最大规模的维奈克拉单药治疗研究，与先前报道的结果一致，支持CLL患者早期使用维奈克拉。

参考文献

Kater AP， Arslan Ö， Demirkan F， et al. Activity of venetoclax in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia: analysis of the VENICE-1 multicentre， open-label， single-arm， phase 3b trial. Lancet Oncol. 2024 Mar 8:S1470-2045（24）00070-6.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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