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柳叶刀子刊｜晚期乳腺癌治疗中的三联疗法剂量探索——PI3K–mTOR抑制剂联合CDK4/6抑制剂与内分泌疗法

2024年03月26日

编译：肿瘤资讯

来源：The Lancet Oncology

近期，The Lancet Oncology期刊（IF:51.1）在线发表了来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心Rachel M Layman教授及其团队的研究。这项1b期临床试验探讨了pan-PI3K–mTOR抑制剂gedatolisib与哌柏西利（palbociclib）及内分泌疗法联合应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。本文摘要了该试验剂量递增阶段的关键发现，为您提供一份精炼的研究概览。

背景

在乳腺癌的发生发展中，PI3K-mTOR信号通路扮演着关键角色，且这一通路常常出现功能失调。结合使用一种能够同时抑制所有I类PI3K亚型以及mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）的药物，再联合内分泌治疗和CDK4/6抑制剂，有望在控制肿瘤方面超越传统的标准治疗方法。为了验证这一理论，一项1b期临床试验对pan-PI3K–mTOR抑制剂gedatolisib与哌柏西利及内分泌疗法联合治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行了评估。本研究报道了该试验剂量递增阶段的成果。

方法

这项多中心、开放标签、1b期研究（NCT02684032）招募了来自美国17个研究中心年龄≥18岁、HR+/HER2-晚期乳腺癌女性，且ECOG体能状态为0-1。

本实验的剂量扩展部分研究了四组患者：

晚期初治（一线；A组）：gedatolisib（180 mg，iv, qw，28天一个周期）+来曲唑+哌柏西利。
1-2线内分泌治疗后进展但 CDK4/6 抑制剂初治（B组）：gedatolisib（180 mg，iv, qw，28天一个周期）+氟维司群+哌柏西利。
包括 CDK4/6 抑制剂在内的一种或多种既往治疗线（二线及以上）（C组）：gedatolisib（180 mg，iv, qw，28天一个周期）+氟维司群+哌柏西利。
包括 CDK4/6 抑制剂在内的一种或多种既往治疗线（二线及以上）（D组）：gedatolisib（第1、8、15天，180 mg，iv, 28天一个周期）+氟维司群+哌柏西利

主要终点是研究者根据 RECIST 第1.1版在可评价分析集中评估的客观缓解率。

结果

2017年12月19日至2019年6月19日，103例女性受试者被纳入剂量扩展组A（n=31）、B（n=13）、C（n=32）和D（n=27）。对于主要终点，A组的中位随访时间为16.6个月（IQR 5.7-48.4），B组为11.0个月（IQR 7.6-16.9），C组为3.6个月（IQR 1.8-7.5），D组为9.4个月（IQR 5.3-16.7）。

疗效

在27例可评价的一线治疗受试者（A组）中，gedatolisib+哌柏西利+内分泌治疗诱导了23例客观缓解（85.2%；90% CI 69.2–94.8）。
在二线及以上治疗中，13例可评价的 B 组受试者中有8例 (61.5%；90%CI 35.5–83.4) 观察到客观缓解；
28例可评价的 C 组受试者中有7例 (25.0%；12.4–41.9) 观察到客观缓解；
27例可评价的 D 组受试者中有15例 (55.6%；38.2–72.0) 观察到客观缓解。

以上结果均包括同时患有野生型和突变型PIK3CA 肿瘤的参与者。

安全性

最常见的3-4级治疗相关的不良事件为中性粒细胞减少 (65/103[63%])、口腔炎 (28/103[27%]) 和皮疹 (21/103[20%])。6例 (6%) 受试者报告了3-4级高血糖症。103例受试者中有23例 (22%) 发生治疗相关严重不良事件，无治疗相关死亡。9例 (9%) 受试者因治疗中出现的不良事件而中止治疗。

解释

与已发表的标准治疗的结果相比，gedatolisib+哌柏西利+内分泌疗法显示出有希望的客观缓解率，且安全性特征可接受。

参考文献

Rachel M Layman, et al. Gedatolisib in combination with palbociclib and endocrine therapy in women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the dose expansion groups of an open-label, phase 1b study. The Lancet Oncology, April, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00034-2.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jina

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