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【金讲堂】深度缓解，“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合TACE、HAIC成功转化治疗IIIa期肝癌达R0切除和pCR

03月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

封面图金讲堂.jpeg

由于晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）具有恶劣的肿瘤生物学行为，使得单一应用局部治疗、系统治疗或手术治疗均存在局限性，难以达到根治效果，更不能使患者获得长期生存获益^[1]。而转化治疗的兴起则为晚期HCC的治疗开辟了新的探索方向，特别是近年来免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药展现出了令人鼓舞的治疗效果^[1]。此外，肝动脉灌注化疗（HAIC）、肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部介入治疗与靶免系统治疗的联合，有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率，并缩短总体治疗时间^[2,3]。目前有多款免疫检查点抑制剂可选，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由南昌大学第一附属医院肝胆外科李剑锋教授、刘龙资医生为大家分享并解读一则病例，该病例为5个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次“TACE+HAIC”成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并实现了病理学完全缓解（pCR）的真实案例，该转化治疗方案为晚期HCC患者的长期无瘤生存带来了希望，值得借鉴。

指导专家

李剑锋

南昌大学第一附属医院

肝脏外科副主任主任医师硕士研究生导师

中国研究型医院学会肝病专委会肝癌学组委员
中国医师协会器官移植医师分会移植外科技术专委会委员
江西省研究型医院学会肝胆外科学分会常委
江西省整合医学学会外科学分会委员
江西省整合医学学会全科医学分会常委

分享专家

刘龙资

南昌大学第一附属医院

肝胆外科主治医师硕士研究生导师

医学博士
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组专家委员
江西省整合医学学会外科学分会第一届委员会委员、肝胆胰外科学组委员
江西省中西医结合学会第六届普外科专业委员会肝脏肿瘤学组委员

病例详情

01基本情况

患者男性，68岁。
主诉：上腹部疼痛1周余。
现病史：患者约1周前无明显诱因出现上腹部疼痛，不伴腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。当时就诊于南昌某医院，行CT检查提示：肝内实性占位，考虑恶性肿瘤。未予治疗。2天前来我院进一步行全身PET/CT检查，结果显示：肝脏右叶软组织肿块，考虑原发性肝癌；全身其他部位未见肿瘤转移灶。现为求进一步诊治，特来我科，以“原发性肝癌”为诊断收入。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史多年，未规律治疗和复查。余无特殊。
体格检查：无明显阳性体征。

02辅助检查

入院（2023-09）实验室检查：
▪️肿瘤指标：AFP：7896ng/mL。
▪️乙肝相关检查：HBsAg（+）。
2023-09-19行全身PET/CT检查示：肝右叶软组织肿块，代谢不均匀增高，考虑原发性肝癌。余探测未见明显高代谢恶性肿瘤病变征象。

2023-09-19全身PET/CT影像

入院时腹部CT扫描示：肝右叶大小约8.5cm×7.3cm肿块，呈典型“快进快出”强化特点，累及门静脉右支，可见充盈缺损。考虑为原发性肝癌，并门脉右支癌栓形成。

入院时腹部CT影像

03临床诊断

（右叶）原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
慢性乙型病毒性肝炎（Child-Pugh A级）

04治疗经过

本例患者仅有腹痛症状，查体未见明显阳性体征，但影像学检查显示其初诊就已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），合并门脉右支癌栓形成，属于不可切除肝癌。经多学科会诊（MDT）讨论，决定给予实施转化治疗，争取获得根治性切除的机会。同时考虑患者肿瘤负荷较大，为提升转化治疗的成功率，遂采取“局部介入治疗+系统治疗”的综合性方案。

1、转化治疗
于2023-09-25行首次局部介入治疗，采取“TACE+HAIC”。介入操作顺利，患者未诉明显不适。
于2023-09-27启动靶免系统抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
2023-10-24施行第2次介入治疗，方案仍为“TACE+HAIC”，过程顺利，未出现明显并发症。
后续分别于2023-10-22、2023-11-13、2023-12-04、2023-12-24实施第2至5个周期的靶免系统抗肿瘤治疗，治疗期间未出现任何明显的药物相关不良反应。
转化治疗后，于2024-01-15行上腹部CT血管扫描示：肝右叶肝癌病灶强化不明显，较前（2023-09-22）缩小，门脉右支局部受侵较前明显好转。根据RECIST 1.1标准，可评估为影像学部分缓解（PR）。

2024-01-15上腹部CTA+CTV影像

转化治疗期间患者AFP水平急剧下降，并持续稳定在较低水平。

转化治疗期间AFP变化趋势图

2、手术治疗
经再次MDT讨论，认为患者转化治疗效果良好，实现了影像学PR，且未出现任何治疗相关并发症，目前患者一般情况良好，已具备实施根治性手术的条件。
进一步术前评估见患者肝功能储备良好，根治性切除术可行性高，遂决定安排择期手术。

术前肝脏三维CT重建

于2024-01-17在全麻下行“腹腔镜下肝右叶部分切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，患者术后恢复良好，未出现任何手术相关并发症。

右肝肿瘤手术标本

术后病理报告示：（右肝）1、未见肿瘤残留，符合介入治疗后改变，肿瘤坏死率100%，切缘未见肿瘤累及；2、结节性肝硬化。提示手术实现了R0切除，并达到了pCR，验证了此前转化治疗的强力灭瘤效果。

病理检查报告截图

疗效评估：5个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次“TACE+HAIC”成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并实现了pCR。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

由于起病隐匿，多达39.0%~53.6%的HCC患者初诊即被诊断为晚期阶段，而晚期HCC缺乏有效的治疗手段，因而预后极差：有数据显示，伴有肝脏大血管侵犯的CNLC IIIa期HCC患者的中位生存期仅5.7个月^[1]。对于晚期HCC，通过转化治疗使肿瘤获得缩小或降期后的切除是患者获得根治和长期生存的重要方式之一^[2,3]。近年来，以免疫检查点抑制剂、抗血管生成靶向药为代表的系统抗肿瘤药物已成为晚期HCC治疗的主流方式，其与TACE、HAIC等局部介入治疗的叠加，有望大大提高转化治疗的可行性和成功率，使不可切除的晚期HCC患者重新获得根治性手术的机会，进而收获长期生存获益^[1]。基于此，对于本例中合并门脉右支癌栓的CNLC IIIa期HCC患者，我们经MDT讨论后，实施了“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合“TACE+HAIC”局部介入治疗的综合性转化治疗方案。

近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中取得了非常耀眼的成绩，而且具有价格合理、可及性高的优势，所以成为了临床医生和广大患者心中的优选。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解^[4]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%^[5]。此外，中国学者在2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上公布的一项研究显示，与“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂”的二联方案相比，“替雷利珠单抗+酪氨酸激酶抑制剂+TACE”的三联方案患者中位PFS（12.7个月 VS 8.4个月）、ORR（55.0% VS 27.3%）均更具优势^[6]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗单药及联合用药治疗不可切除HCC的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性高。

基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们通过5个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合2次“TACE+HAIC”，成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并实现了pCR，为患者长期无瘤生存创造了有力条件。值得一提的是，本例患者术前影像学评估是PR，但术后病理学证实为pCR，由此可见此前影像学评估应为CR，当时影像学上仍可看到的瘤灶实则为“伪病灶”（可能由淋巴细胞浸润形成）。此外，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗联合靶向药物以及局部介入治疗的良好安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除的晚期HCC患者达到深度缓解，争取R0切除后实现长期无瘤生存。

参考文献

[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
[6]Zhong Chen, et al.A real-world study of tislelizumab (Anti-PD-1) plus tyrosine kinase inhibitors for intermediate or advanced hepatocellular carcinoma.2023 ESMO IO Abstract 91P.

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