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四川大学华西医院腹部肿瘤科第63期“肿瘤时讯”精粹速览

03月19日

来源：四川大学华西医院腹部肿瘤科

整理：肿瘤资讯

四川大学华西医院腹部肿瘤科15年来周一定期进行“肿瘤时讯”，由科室教授、医生对近3-6月内发表在学科顶级期刊的论文进行详细解读，全科医师互动讨论。旨在通过这样的学习，深入探讨和自由交流，提高科室医生整体科研能力及水平，也为青年医生的成长提供一个开放平台。2024年3月11日 “肿瘤时讯”第63次成功进行线上直播，由腹部肿瘤科张楠博士后为大家解读2024年1月发表在Journal of Clinical Oncology杂志的文章《Open-Label, Multicenter, Randomized, Biomarker-Integrated Umbrella Trial for Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer: K-Umbrella Gastric Cancer Study》。

研究背景

胃癌是与癌症相关死亡的第二大病因，也是全球第五常见恶性肿瘤。铂类联合氟尿嘧啶的化疗是晚期胃腺癌（AGC）患者的一线推荐治疗方案，也可联合使用免疫检查点抑制剂（ICI）；其中HER2阳性AGC患者需要接受抗HER2靶向治疗。二线推荐方案包括紫杉醇、多西他赛和伊立替康，以及雷莫西尤单抗单药或联合紫杉醇。目前，抗HER2治疗是AGC治疗领域唯一获批的靶向治疗策略，但HER2阳性病例仅占全部AGC的15%，因此，也需要为HER2阴性AGC制定基于生物标志物导向的靶向治疗策略。K-Umbrella胃癌研究采用标准方案（SOC）对照的伞式试验设计，基于生物标志物探索适合晚期胃癌患者的二线治疗药。尽管该研究并未达到主要终点，但其证实了AGC治疗领域使用多中心、伞式试验设计的可行性，为后续开展更多此类研究提供了宝贵经验。

研究方法

K-Umbrella胃癌研究是一项在韩国八个癌症中心开展的开放标签、随机、多臂、II期临床试验，SOC对照的伞式试验设计，由分子分型和前瞻性研究两部分组成，包括多个基于生物标志物、独立进行和分析的子研究以及一个共享、接受二线SOC的对照组。分子分型部分纳入经组织学确认为HER2阴性AGC患者，给予氟尿嘧啶和铂类药物一线姑息性治疗，使用免疫组织化学（IHC）和原位杂交（ISH）技术分析新获取或存档的肿瘤组织标本，集中筛选可能对药物治疗敏感的生物标志物或靶点。一线治疗进展后，筛选符合条件的患者进入前瞻性研究部分。
纳入标准包括：≥19岁、经组织学确认为AGC、接受过氟尿嘧啶和铂类药物一线化疗，有可评估病变。将符合纳入标准且具有任何一种潜在生物标志物的患者按1:4的比例随机分为对照组和生物标志物组。生物标志物组包括以下队列：EGFR队列：EGFR IHC2+或3+，使用泛-ERBB抑制剂阿法替尼＋紫杉醇治疗；PTEN队列：PTEN缺失/无效患者（H-评分＜100），采用PIK3Cβ抑制剂（GSK2636771）＋紫杉醇治疗；NIVO队列：免疫相关生物标志物富集患者（PD-L1 CPS≥1，dMMR/MSI-H，或EBV相关），使用纳武利尤单抗＋紫杉醇治疗；NONE队列：未检测到上述生物标志物的患者接受二线SOC治疗：紫杉醇或紫杉醇＋雷莫西尤单抗。
主要终点是对照组和生物标志物组的PFS。次要终点包括各队列的疗效和安全性。

研究结果

在2016年5月到2021年3月期间，对722例患者进行集中筛查。371例被随机分配到对照组和生物标志物组，排除了不符合资格的53例患者，其余318例接受治疗。27.7%的患者未检测到预定义的生物标志物，而20.1%的患者具有22种生物标志物。考虑到生物标志物的重叠分布，免疫相关生物标志物富集（PD-L1阳性、dMMR/MSI-H或EBV相关）、EGFR阳性和PTEN缺失/无效患者分别占总人群的40.3%、30.2%和18.2%。最终，这些患者被分配到对照组（n=64）和EGFR（n=67）、PTEN（n=37）、NIVO（n=48）以及NONE队列（n=102）。对照组和生物标志物组的基线患者特征基本相似。
疗效方面。截至2022年4月18日，中位随访时间为35个月。对照组和生物标志物组的中位PFS（4.0个月 vs 3.7个月，P=0.76）和中位OS（8.7个月 vs 8.6个月，P=0.61）均相似。对照组、EGFR、PTEN、NIVO和NONE队列的中位PFS分别为4.0个月、4.0个月、2.8个月、3.9个月和3.5个月（P=0.017）；五组的中位OS分别为8.7个月、8.1个月、7.0个月、10.7个月和9.1个月（P=0.025）。总体而言，PTEN队列的生存期最差，而NIVO队列最长。此外，根据RECIST v1.1评估标准，对照组和生物标志物组分别有45.3%和58.7%的患者存在可测量病变。治疗组间ORR没有差异。对照组和EGFR、PTEN、NIVO、NONE队列的DCR分别为80.7%、81.3%、67.6%、77.1%和78.1%，表明PTEN队列的疾病控制相对较差。
安全性方面。两组治疗相关不良事件发生率相似（任何级别的治疗相关不良事件：87.5% vs 88.6%；3级或4级不良事件：60.9% v 60.2%）。大多数3级或4级不良事件为血液学事件。非血液学不良事件大多为1级或2级，两组发生率相似。然而，3级或4级腹泻（6.3% vs 1.6%）和厌食症（2.8% vs 0%）在生物标志物组中更为常见。
关于预定义的生物标志物的预后和预测价值。在接受SOC方案的患者中（对照组或NONE队列），具有预定义生物标志物的患者生存率通常更差。EGFR 3+（中位PFS：2.3个月 vs 3.8个月；P=0.022；中位OS：5.6个月 vs 9.3个月；P=0.017）和PTEN缺失（中位PFS：2.3个月 vs 4.0个月；P=0.038；中位OS：7.1个月 vs 9.5个月；P=0.057）的患者比未携带生物标志物的患者生存情况更差。携带特定生物标志物的患者接受相应靶向治疗的生存结局见图4。在EGFR 3+的患者中，阿法替尼+紫杉醇相比标准治疗有改善PFS的趋势（4.0个月 vs 2.2个月；P=0.086）。在PTEN缺失患者中，GSK2632771+紫杉醇未能改善PFS（2.7个月 vs 2.4个月；P=0.47）。有趣的是，与不携带生物标志物的患者相比，具有免疫相关生物标志物的患者OS较短（7.1个月 vs 10.3个月；P=0.046），而联合纳武利尤单抗治疗显示出OS延长的趋势（10.7个月 vs 7.1个月；P=0.097）。进一步的事后分析确定了免疫检查点抑制剂（ICI）在整个治疗过程中对OS的影响。无论生物标志物状态如何，在入组后至少使用一次ICI的患者（n=105）中位OS明显长于从未接受过含ICI方案的患者（n=201；10.7个月 vs 7.2个月；P=0.0003）。

研究结论

考虑到伞式设计中多个生物标志物具有不同的生物学作用的特点，应用这三种药物的生物标志物组并没有表现出相对于对照组的生存的改善。

专家点评及讨论

K-Umbrella研究是一项基于生物标志物驱动治疗的多臂胃癌靶向研究。对于肺癌和乳腺癌，生物标志物驱动的药物开发已经做得非常好，但在胃癌领域并非如此。找到合适的靶点并不容易，靶向治疗往往不起作用。为了在短时间内研制出合适的靶向药物，这种伞式研究是非常重要的。该研究是一项调查性试验，设计非常复杂，我们需要从每家公司获得药品，因此实施起来并不容易。

生物标志物对胃癌的精准治疗是非常重要的，不仅仅是对于胃癌，对于其他任何类型肿瘤的精准治疗都是如此。在胃癌领域，我们没有很好的靶点，而一些靶点的生物学作用在胃癌中也不是起主导作用。此外，一些药物的作用还不足够好，无法有效抑制相关途径。除了HER2靶向药的，大多数药物都不是很成功。胃癌不同于其他瘤种，我们需要发现更多有用的胃癌特异性靶点和药物。目前，用于胃癌临床治疗的较好的生物标志物包括HER2和EB病毒阳性肿瘤，以及MSI-H或dMMR，而大多数靶点仍在开发中。
IHC、原位杂交技术和二代测序是使用生物标志物以确定诊断的不同方法。虽然IHC、原位杂交技术都可以被用来作为一种诊断工具，但它们都有局限性。这些方法有时会很主观，且取决于抗体的类型，不容易得出准确的界值。尤其是在使用IHC来了解蛋白质的表达时不容易做到。因此，技术的标准化对于临床生物标志物来说非常重要。目前，下一代测序（NGS）更客观，数据更一致，因此其对未来的试验很有帮助。但问题是NGS不是一种简单、廉价的技术。NGS相对来说非常昂贵。当得出数据时，我们需要对其正确地解读。对于未来的药物分配，生物信息学信息非常重要，但目前还不容易获得。当前是精准医学从IHC到NGS转化的时代，但是，通过应用NGS，在临床上我们很快就会有更容易的方法来获知生物标志物。

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