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Cancer Letters (IF：9.7)/金晶教授团队发表研究：基于18基因深度神经网络模型预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗敏感性

2024年03月20日

整理：肿瘤资讯

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院深圳医院金晶教授团队利用全转录组测序技术及生信分析，成功开发了神经网络模型，可以高效的预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗的敏感性。论文题目为：A deep neural network predictor to predict the sensitivity of neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer. 在2024年1月在Cancer Letters (IF:9.7) 杂志上顺利发表。其中，金晶教授和李丹教授为共同通讯作者，刘雨豪博士后和史金明博士为共同第一作者。

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对于局部晚期直肠癌（LARC）患者，新辅助放化疗（NCRT）联合手术及术后化疗，或者全新辅助治疗模式是目前标准的治疗方案。尽管NCRT使得多数患者肿瘤得到降期，显著提高了肿瘤控制率及生存预后。然而，仍有部分患者对NCRT存在抵抗，对于这部分治疗抵抗的患者，NCRT不仅无法取得预期治疗效果，反而增加了治疗毒副反应和手术并发症的风险。因此，寻找可靠的预测直肠癌放化疗敏感性的工具对于提高患者治疗方案的精准度具有重要意义。

金晶教授团队基于中国医学科学院肿瘤医院的71例LARC患者基线直肠癌组织全转录组测序结果，并结合TCGA、GEO的10个公共数据库中1203名患者的基因表达结果，深入研究发现Wnt/β-catenin signaling (WNT) 通路和亚油酸代谢（LA）通路在预测NCRT敏感性和生存预后中发挥了显著的拮抗作用。团队基于内部和外部数据库筛选了18个基因，并成功构建了深度神经网络（DNN）模型，可以实现高效地预测LARC患者对NCRT治疗疗效。此外，团队还利用DNN模型将LARC患者划分为不同的免疫亚型，进一步揭示了不同免疫细胞类型在直肠癌肿瘤免疫微环境中的作用机制，为个体化治疗提供了新的思路。

关键研究结果1：WNT通路及LA通路在预测LARC的NCRT敏感性中呈负相关

基于LARC患者的手术病理结果，我们将达到病理完全缓解（pCR）的患者归为放疗敏感组，未达到pCR的患者归为放疗抵抗组。通过分析内部及外部的测序数据，我们发现WNT通路活性高的患者呈现NCRT抵抗及较差的生存预后，相反，LA通路活性高的患者呈现NCRT敏感及良好的生存预后。通过相关性分析发现，在LARC患者中，WNT通路和LA通路的活性呈显著负相关。

关键研究结果2：DNN模型的构建及预测能力的评估

通过运用LASSO、RF、XGBoost和SVM等多种分析方法，我们在内部测序数据中共鉴定出了与NCRT敏感性相关的54、92、102和50个基因。随后，我们将这四种方式筛选到的基因取了交集，共获得了18个关键基因。基于这18个关键基因，我们通过深度神经网络算法成功构建了DNN模型，该模型在内部及外部数据库的验证中均显示出良好的预测能力。

关键研究结果3：基于DNN模型的亚型划分及与临床特征的相关性

随后，在内部数据集中，我们根据DNN模型计算得到的预测指数（PI：predict index）将患者分为高PI组（30例）和低PI组（41例）两个亚型。不仅发现WNT和LA通路在高PI和低PI组中存在显著差异，我们还观察到了DNN亚型与NCRT响应、OS状态、TRG分型、肿瘤分期显著相关。

关键研究结果4：基于DNN模型的肿瘤微环境分析

我们发现在放化疗疗效好的组（PI-H组）主要以NK细胞和杀伤性T细胞为主，这也进一步证实了抗肿瘤免疫细胞在增强NCRT对肿瘤杀伤效果中起到重要作用。接着，我们对放化疗疗效差的组（低PI组）的免疫类型进行详细分为三个亚型。结果显示，PLIG1和PLIG2组的免疫细胞浸润显著较低，这也解释了为何这部分患者对NCRT表现为治疗抵抗。值得注意的是，尽管PLIG3组的免疫细胞浸润与高PI组相近，其治疗疗效却并不显著。深入探究发现，PLIG3组主要富集的是Tregs和MDSC等肿瘤免疫抑制细胞，因此PLIG3组对NCRT表现出抵抗性。此外，我们还发现PI-H肿瘤的LA代谢途径活性较高，而PLIG3组的WNT通路水平显著高于PI-H肿瘤，这也与我们前述结论一致。

综上，本研究构建的DNN模型可以良好的预测LARC患者接受NCRT的疗效，对LARC的患者个体化治疗具有重要的指导意义。

作者简介

金晶

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
院长助理、放疗科主任、博士生导师
作为第一作者/通讯作者共发表文章百余篇
SCI论文30余篇，包括JCO、JAMA Network open等，单篇最高影响因子50.717分

李丹

中国医学科学院肿瘤医院
分子肿瘤学国家重点实验室、硕士生导师
北京市科技新星
SCI论文20余篇，包括Molecular Cancer、Hepatology等，单篇最高影响因子41.444分

刘雨豪中国医学科学院肿瘤医院博士后

史金明中国医学科学院肿瘤医院博士