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CD19 CAR-T细胞治疗后，发生ICANS的严重程度并不影响MCL患者的生存率

2024年03月13日

事实证明，CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法对治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）非常有效。然而，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仍是其治疗面临的重大挑战。当前关于ICANS的研究多来自大B细胞淋巴瘤或儿童B细胞急性淋巴细胞白血病，关于MCL中神经毒性的研究较少。

近期，Blood advances杂志发表了一项研究，评估了MCL患者接受CD19 CAR-T细胞治疗后出现ICANS的临床特征、影像学检查结果以及与其他不良事件的关联。【肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，以飨读者。

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研究方法

这是一项单中心回顾性观察研究，研究对象包括2020年10月至2022年7月，在斯坦福大学接受brexu-cel输注的所有成人R/R MCL患者。

患者和疾病基线特征

共评估了26例接受brexu-cel输注的R/R MCL患者，中位年龄为67岁（50~82岁），男性占多数（73%）（表1）。85%的患者为Ⅲ期或Ⅳ期，85%既往至少接受过三次治疗。1例患者（4%）有癫痫病史。3例患者（12%）有继发性中枢神经系统（CNS）受累病史，1例患者（4%）在接受清淋化疗时有活动性CNS受累。除1例患者外，其他患者均接受了清淋化疗。7例患者（27%）出现ICANS 1级或2级，10例患者（38%）出现ICANS 3级。没有患者死于ICANS的直接并发症，但有1例患者在输注后约3个月死于人类疱疹病毒6 (HHV-6) 脑炎。所有亚组的中位年龄、性别、MCL国际预后指数（MIPI）风险组、白细胞单采时的疾病负荷（以血清乳酸脱氢酶水平衡量）、高危疾病特征和既往治疗史相似（表1）。没有发现任何患者、疾病或既往治疗特征与严重ICANS有显著相关性。在有中枢神经系统病史或活动性中枢神经系统受累史的患者中，只有1例患者出现了严重的ICANS。

表1. 患者基线特征图片4.png

先兆CRS级别与ICANS严重程度无关

26例患者中有25例（96%，图1）发生CRS。CRS的中位发生时间为输注后第3天。出现神经毒性的所有17例患者均发生至少1级CRS。不过，不同ICANS级别的患者在CRS严重程度、发病时间和持续时间上没有差异。5例患者（29%）在CRS发生的同时出现了ICANS，12例患者（71%）在CRS发生后出现了ICANS。

从输注到ICANS发生的中位时间为6天。严重ICANS患者的ICANS总持续时间呈延长趋势（10 天 vs. 4 天，P=0.06）。1例因患噬血细胞性淋巴组织细胞增生症相关MCL而存在认知损害的患者发生brexu-cel相关神经毒性，在经过超过12个月的随访后未显著恢复。研究组中没有发现迟发性神经毒性病例。

图片5.png 图1. CAR-T细胞输注后ICANS的时间线

脑CT和MRI分析

26例患者中有15例（58%）因≥2级ICANS而接受了头部CT扫描，其中5例（19%）接受了≥2次头部CT扫描，以评估脑水肿或颅内异常。常规CT平扫未见包括脑水肿在内的急性颅内异常。

然而，在7例持续存在神经功能缺损的患者中进行的MRI神经成像显示，急性影像学改变的发生率很高。MRI是在头部CT后中位4天进行的。在这7例患者中，有6 例（86%）在治疗前和治疗后的MRI扫描中发现MRI神经成像发生了变化。1例2级ICANS患者在ICANS消退后接受了一系列脑部MRI随访，检查结果为CNS受累的MCL。

脑电图（EEG）分析

11例患者在急性ICANS期进行EEG。13个EEG中的12个为连续监测，平均记录时间为39小时。11份记录中有10份来自重症ICANS患者，是在免疫效应细胞相关脑病评分临床恶化后获得的（图2A）。11例患者中有8例（73%）出现了减慢的特征，其中55%的患者报告了中度减慢，而轻度（18%）或重度（0%）减慢最为常见。3例患者（27%）的EGG结果正常。常见的EGG特征包括广泛性节律性δ活动 (GRDA)、广泛性周期性放电、刺激诱导的节律性、周期性或发作性放电和三相波（图2A-C）。

图片6.png 图2. CAR-T细胞输注后的EGG

EASIX和CAR-HEMATOTOX评分

既往研究表明，清淋前和CAR-T细胞输注后早期的mEASIX评分可作为严重CRS和ICANS在重度症状发作前的预测工具。研究人员计算了清淋化疗前第0天、第+1天和第+3天的EASIX、sEASIX和mEASIX（图3A）。在研究中，这三个评分与严重ICANS的发生并无相关性。研究人员还计算了CAR-HEMATOTOX评分，发现“高风险（>2）”评分与CAR-T细胞输注后中性粒细胞减少时间延长、血小板减少和贫血发生率较高有关。与“低风险”CAR-HEMATOTOX 评分相比，“高风险”CAR-HEMATOTOX评分与显著更高比例的重度ICANS相关（图3B）。

图片7.png 图3. 根据ICANS严重程度分层的EASIX和CAR-HEMATOTOX评分

30天ICANS严重程度相关实验室评估

不同ICANS严重程度的患者的白细胞计数、绝对中性粒细胞计数、绝对单核细胞计数、绝对淋巴细胞计数、血红蛋白和血小板水平的基线（即清淋化疗前）和治疗后水平相当。重度ICANS患者在输注brexu-cel后30天内贫血和血小板减少更明显（P值分别为0.047和 0.002），且浓缩红细胞和血小板输注负荷更高（P值分别为0.03和0.02）。CRP峰值与神经毒性发作同时出现，且与低级别ICANS患者相比，重度ICANS患者中CRP峰值水平更高（中位数3.45 vs. 5.7 mg/dL，P=0.02）。重度ICANS患者铁蛋白峰值水平有增高趋势但未达到统计学意义。重度ICANS患者的纤维蛋白原最低水平较低，但所有亚组之间的冷沉淀输注负荷相似。不同ICANS严重程度的患者的血清乳酸脱氢酶峰值水平相当。

ICANS的管理

研究人员计算并比较了重度ICANS患者与非重度ICANS患者使用托珠单抗、皮质类固醇（地塞米松当量）和anakinra的累积剂量。两组患者的托珠单抗累积总剂量相似，且主要在ICANS发病前使用。重度ICANS患者接受的皮质类固醇总剂量更多（中位剂量1002.2mg vs. 170mg，P＜0.001），其中绝大多数通常在ICANS发病后给予（中位剂量947.2 mg vs. 0mg，P＜0.001）。重度ICANS患者接受的Anakinra累积剂量也更高（中位剂量1200 mg vs. 0 mg，P=0.02）。

ICANS与生存率

重度和非重度ICANS患者的缓解率相似（图4A）。中位随访时间为11.7个月，两组的中位DOR相当（15.2 个月 vs. 未达到，P=0.4；图4B）。12个月的PFS（77.1% vs. 68.7%，P=0.3，图4C）和OS（90% vs. 93.8%，P=0.7，图4D）在组间也无显著差异。ICANS的严重程度与DOR、PFS或OS无明显相关性。

图片8.png 图4. ICANS严重程度与生存期

总结

总的来说，在出现重度ICANS的情况下可发生一系列急性脑MRI改变，包括ICANS神经影像学以前未报道的脑边缘组织的异常。在EGG检查中，发作间期EGG模式很常见，而癫痫发作却很少见。因此，在临床ICANS之外出现癫痫发作或其他神经系统变化时，应进行全面的诊断检查，以排除CNS感染等其他癫痫发作病因。EEG和MRI结果异常与重度ICANS的发生和较长的急性住院时间相关。既往神经系统诊断或淋巴瘤伴CNS受累与较差的神经系统预后无关。发生重度ICANS的MCL患者出现贫血、血小板减少和高纤维蛋白原血症的风险较高。然而，据观察，ICANS的严重程度并不影响MCL患者的总体治疗缓解和生存率。总之，这些对ICANS及其临床相关性的新认识将有助于改善接受CAR-T细胞治疗的患者的急性神经和肿瘤治疗。

参考文献

Nie EH, et al. Clinical Features of Neurotoxicity Following CD19 CAR T-cell Therapy in Mantle Cell Lymphoma.Blood Adv . 2024 Jan 31:bloodadvances.2023011896. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011896.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda