MYD88和CXCR4突变在华氏巨球蛋白血症（WM）中很常见。突变的 MYD88 上调并激活 HCK，从而驱动BTK促生存信号转导。CXCR4的无义变体对BTK抑制剂（BTKi）表现出更强的耐药性。此外，大约20%~30%的WM患者，尤其是曾接受治疗的患者，可能伴有TP53突变。70%~80%的WM患者可能会对共价BTK抑制剂（cBTK-i）的治疗产生反应。然而，MYD88和CXCR4突变状态会影响患者接受cBTK-i治疗后的缓解深度和无进展生存期（PFS）等。近日，Steven P. Treon在blood上发表了一篇关于利用基因组学和BTKi治疗WM的综述。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属肿瘤医院王华教授针对该文章重点部分进行点评，详情如下。
WM的基因组学和BTKi
MYD88突变
95%~97%的WM患者体内存在MYD88突变（MYD88Mut）。几乎所有病例均携带 MYD88L265P 突变，但也存在其他MYD88Mut。由于下一代测序（NGS）可能会出现漏检的情况，推荐使用AS-PCR对患者的MYD88L265P情况进行检测。
约有5%的WM患者为MYD88野生型 (MYD88WT)，其中多数患者伴BTK信号转导远端的NFKB激活突变。MYD88WT患者的疾病转化风险较高，总生存期（OS）较短。MYD88Mut状态会对BTKi的治疗效果产生不同影响（下文将讨论）。因此，建议通过AS-PCR 检测MYD88L265P 突变以确定 MYD88Mut 状态，并将该检测作为诊断工作的一部分；如果检测结果为阴性，则考虑使用NGS识别非MYD88L265P突变。
CXCR4突变
约有30-40%的WM患者伴有 CXCR4突变（CXCR4Mut），其中包括超过40种影响C末端结构域的无义和移码突变。这些CXCR4Mut克隆通常为亚克隆。尽管克隆性存在异质性，但CXCR4MutWM患者的转录谱却显示出高度一致性。CXCR4Mut能够激活BTK、AKT和ERK信号通路，促进骨髓趋化和BTKi耐药性。伴CXCR4Mut/NS的WM患者具有更高的骨髓疾病负荷、血清IgM水平和症状性高粘血症的发生率，以及更短的至初始治疗时间。此外，伴CXCR4Mut/NS患者的OS可能比伴CXCR4WT或CXCR4Mut/FS患者更短，且该类患者接受BTKi治疗的效果可能更差。鉴于CXCR4Mut/NS的重要性，建议将 CXCR4 Mut状态作为NGS诊断检查的一部分，如果为阴性，则考虑采用AS-PCR检测识别 CXCR4S338X 变异。
TP53异常
在初治的WM患者中，约有5~10%的患者会出现TP53异常（TP53Alt），包括TP53Mut和17p缺失。在经治的WM患者中，TP53Alt的发生率似乎有所增高，达到25%~30%。这些患者大多数曾接受过烷化剂和/或核苷类似物的治疗。伴TP53Alt的WM患者接受BTKi治疗后的OS和PFS可能更短。患者TP53Alt情况可能影响治疗决策。因此，建议在诊断时和复发时通过NGS来评估TP53Alt的情况。目前尚未确定TP53Alt的临界值。
BTK突变
BTKCys481是cBTK-i（伊布替尼、泽布替尼、阿可替尼和tirabrutinib）的结合位点。BTKCys481突变是WM患者对伊布替尼产生耐药性的主要原因。在cBTK-i治疗后疾病进展的WM患者中，可能会出现多个携带不同BTKCys481突变的亚克隆。而伴BTKCys481Ser突变的WM细胞会表现出对cBTK-i的耐药性，并且会重新激活BTK-PLCγ2-ERK1/2信号通路。使用ERK1/2抑制剂可以诱导这些细胞凋亡，并使它们对cBTK-i重新敏感。此外，ERK1/2的再激活会伴随着IL6和IL-10的释放，这些因子可以保护共培养的野生型BTKCys481 WM细胞免受cBTK-i的影响，表明存在一种旁分泌机制来传播cBTK-i的耐药性。
此外，在cBTK-i治疗后疾病进展的WM患者中，也可能会发生染色体6q或8p的缺失，和凋亡信号传导的缺失。目前，由于挽救性治疗策略并未根据BTKCys481突变状态来评估治疗效果，因此不建议对接受cBTKi治疗后进展的WM患者进行常规的BTKCys481变异检测。
新一代BTKi治疗WM的临床经验
泽布替尼单药治疗
· 一项1/2期研究纳入了73例初治和复发/难治性（R/R）WM患者，并对其进行泽布替尼单药治疗。研究针对初治和R/R的随访时间分别为24个月和36个月。总缓解率（ORR），主要缓解率（MRR），和非常好的部分缓解（VGPR）分别为96%，78%，和45%。在伴MYD88mut患者中，无论其CXCR4mut的情况，MRR均相似。然而，伴CXCR4mut的MYD88mut的患者VGPR/完全缓解（CR）率更低。
· 3期ASPEN研究的队列1纳入了201例初治和R/R伴MYD88mut的WM患者，并随机接受泽布替尼或伊布替尼的治疗。队列2中的28例伴MYD88WT的WM患者接受泽布替尼单药治疗。在队列1中，2个治疗组的最佳ORR和MRR相似，但泽布替尼组的VGPR率更高。2个治疗组的中位PFS未达到，泽布替尼组的42个月PFS率更高（78%vs70%）。此外，伴CXCR4mut患者接受泽布替尼治疗后的VGPR率和42个月的PFS率（73%vs49%）也更高。伴TP53Alt的患者接受泽布替尼治疗后的VGPR率更高（35%vs14%），疾病进展相关事件更少。在安全性方面，泽布替尼组心房颤动和高血压等不良事件（AE）更少。
在研究队列2中，患者接受泽布替尼治疗后的ORR、MRR和VGPR分别为81%、65%和30%。患者42个月的无事件生存（EFS）率为54%。
泽布替尼联合治疗
一项前瞻性、2期研究对20例有症状、初治的WM患者进行了泽布替尼、伊沙佐米和地塞米松联合治疗。研究结果显示，ORR、MRR和VGPR率分别为100%、95%和42%。治疗耐受性良好，2 例患者出现了 3 级以上的中性粒细胞减少或皮疹。
泽布替尼治疗WM患者的真实病例分享
患者情况：42岁，女性患者。经检查发现，患者sIgM水平>10000 mg/dL。而骨髓淋巴浆细胞受累85%-90%。分子学检查示MYD88L265P、CXCR4V340FS和 TP53Y163C 突变。血红蛋白为9.9 g/dL，血小板计数为72000 K/uL。患者首先接受硼替佐米联合地塞米松和利妥昔单抗 (BDR) 治疗后达PR，但1.5年后疾病进展。随后，患者又接受维奈克拉治疗，但治疗3个月后无反应。
治疗方案：第11届国际研讨会共识小组指出，在为WM患者选择治疗方案时应综合考虑患者的生物学年龄、合并症和健康状况、复发性质、患者偏好、造血功能储备和突变状态 (MYD88、CXCR4、TP53)。对于仅伴MYD88Mut的难治性或初次免疫化疗后首次复发的WM患者，应考虑使用cBTK-i治疗。由于所有 cBTK-i 在仅伴 MYD88Mut 患者中表现出相似的疗效（表1），因此对于cBTK-i的选择还应考虑其可及性。
表1.获批的BTKi及其在WM中的疗效
对于初次免疫化疗后难治或首次复发的伴CXCR4MutMYD88Mut患者，泽布替尼是首选药物。对于伴MYD88WT 或TP53Alt WM患者，泽布替尼也是初次免疫化疗后的推荐药物。
图1.症状性经治WM患者基于基因组学的治疗方案
停用BTKi后，WM患者的sIgM 发生反弹较为常见，因此对于sIgM水平较高的患者，可以考虑采用桥接策略，即继续使用BTKi，直至通过免疫化疗实现疾病控制。
对于初次cBTK-i治疗难治的WM患者，无论其基因组亚型如何，均推荐使用Benda-R治疗。如果选择Benda-R进行治疗，患者则应暂停利妥昔单抗治疗直至sIgM<4000 mg/dL，以避免触发高粘血症危象。
对于在初次cBTK-i治疗获得缓解后发生疾病进展的患者，可选治疗包括Benda-R、蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的治疗、维奈克拉或pirtobrutinib。该类患者的后续治疗应尽可能降低烷化剂暴露，尤其是对于<70岁或伴TP53Alt的患者。对于这些患者，推荐首选维奈克拉进行治疗，因为其在既往暴露于cBTK-i 或伴CXCR4Mut的WM患者中活性良好，但维奈克拉在伴MYD88WT或TP53Alt WM患者中的活性仍有待进一步确认。如果WM患者的缓解持续>3年，后续复发可再次使用化疗、其他免疫化疗、核苷类似物或依维莫司。
对于患有大包块髓外病变的WM患者，Benda-R治疗更为适合。目前缺乏BTKi在大包块WM患者中的数据。对于症状性淀粉样变性的WM患者，建议选用基于 Benda-R 或 PI 的治疗序贯大剂量化疗和自体干细胞移植巩固治疗。接受伊布替尼或阿可替尼治疗的少数病例结果显示PFS较短，出血和房颤更明显。既往的研究结果显示，BTKi的疗效和持久性相对良好，Bing Neel 综合征（BNS）患者优先推荐使用BTKi进行治疗。
WM患者选择BTKi时需要考虑的因素
在选择BTKi时，应考虑患者的依从性、疾病表现的性质、合并症、突变状态 (MYD88、CXCR4、TP53、BCysTK481) 以及对cBTK-i的耐受性和获得性耐药。
与BTKi相关的戒断症状
既往研究显示，20%的接受伊布替尼治疗的WM患者可能会出现戒断症状。这些症状通常发生在药物停用后2天内，并在重新开始治疗后迅速消退。在出现戒断症状的患者中，2/3的患者在停药期间未出现疾病进展。当伊布替尼停药时，也可能出现sIgM反弹。关于其他 BTKi戒断症状或sIgM反弹的报告有限。
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验
王华教授：该研究的主要探讨了基因组学和BTKi，包括新一代BTKi泽布替尼在WM治疗中的应用，特别是针对伴MYD88和CXCR4突变的WM患者。研究强调了MYD88和CXCR4突变在WM中的普遍性，以及这些突变对BTKi治疗反应的影响。MYD88突变通过激活HCK驱动BTK促生存信号，而CXCR4突变则与BTKi的耐药性有关。这些发现为WM患者的个性化治疗提供了科学依据。
研究中提到，cBTK-i在70-80%的WM患者中产生了主要反应。特别是对于MYD88WT、CXCR4mut或TP53异常的患者，泽布替尼显示出更高的反应活性，可为患者带来更长的PFS。
此外，研究提出了基于WM患者基因组学和疾病特征的BTKi治疗算法。例如，对于伴MYD88突变的患者，泽布替尼可能是首选治疗，而对于伴CXCR4突变的患者，则可能需要考虑其他治疗方案。研究提供了基于基因组学的治疗方案，为治疗初治和经治WM患者提供了指导。
研究还讨论了WM患者接受BTKi治疗过程中可能出现的AE，如房颤、出血倾向和中性粒细胞减少症。这些信息对于临床医生在治疗过程中管理患者的AE至关重要。
总体来说，这项研究为WM的治疗提供了新的思路，特别是在基因组学指导下的个性化治疗策略。这些发现有望改善WM患者的治疗结果，延长生存期，并提高生活质量。然而，目前还有一些问题需要在临床实践中进行验证，例如BTKi的长期疗效和安全性，以及在不同基因型患者中的最佳治疗组合。
How we use Genomics and BTK-Inhibitors in the Treatment of Waldenstrom
Macroglobulinemia，https://doi.org/10.1182/blood.2022017235
排版编辑：guangli
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