首页 > 文章详情

陈文婷教授：泽布替尼或为治疗WM患者BTK抑制剂优选

03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂开启了华氏巨球蛋白血症（WM）的靶向治疗时代。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在初治WM患者中展现出更优的疗效和安全性。近日，Blood Reviews发表了一篇综述，概括了WM诊断及治疗进展，其中一部分章节详细介绍了BTK抑制剂在WM治疗中的应用进展。本文特作梳理，并邀请海南省人民医院陈文婷教授进行点评，详情如下。

强力数据支持泽布替尼成为治疗WM的BTK抑制剂药物优选

泽布替尼是一种强效、选择性的新一代共价BTK抑制剂。ASPEN 研究表明，与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼减少了脱靶效应。由于淋巴组织的 BTK 受体占有率更持久，每天两次服用 160 mg可能比每天一次服用 320 mg更受青睐。根据与一代BTK抑制剂单药治疗进行比较的 3 期 ASPEN 试验，泽布替尼于 2021 年被批准用于治疗初治和复发/难治性WM 患者。

在初治和复发/难治性WM 患者中进行的 1-2 期 AU003 研究表明，非常好的部分缓解（VGPR）率从6个月时的21%提高到1年时的33%，再提高到2年时的44%，有证据表明复发/难治性人群的缓解情况从20个月左右开始趋于平稳。在初治和复发/难治的患者群体中，VGPR或更好的缓解比率分别为 33% 和 51%。

83%的患者出现了主要反应（表 1）。在 MYD88^L265P/CXCR4^WT 患者（n = 39）中，客观缓解率（ORR）和微小缓解率（MRR）分别为 97% 和 87%。在MYD88^L265P/CXCR4^WHIM（n = 11）患者中，ORR和MRR分别为100%和91%。估计 3 年无进展生存（PFS）率为 81%，总生存率（OS）为 85%。

表1 BTK抑制剂治疗WM的疗效汇总

图片1.png

在 ASPEN 试验的队列 1 中（表 1），患者被随机分配接受两种BTK抑制剂中的任何一种，并对 201 名 MYD88L265P 突变的初治患者（n = 37）或复发/难治患者（n = 164）的疗效和耐受性进行了比较。两组患者均未观察到完全缓解（CR）。在初步分析中，泽布替尼（28%）与一代BTK抑制剂（19%）相比，有更高比例的患者达到了VGPR，尽管这一差异在统计学上并不显著（P = 0.09），这表明试验未能达到主要终点。此外，两组的MRR相似（泽布替尼：77%；一代BTK抑制剂：78%）。但安全性方面，泽布替尼组表现出一定的优势。与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼治疗组的心房颤动（8% vs 24%）、出血（56% vs 62%）、腹泻（23% vs 35%）、高血压（15% vs 26%）、贫血（18% vs 22%）发生率较低，但中性粒细胞减少发生率更高（35% vs 20%），但泽布替尼治疗组的3级感染发生率并不高。两组的血小板减少率和第二原发性恶性肿瘤发生率相似。不足为奇的是，泽布替尼因AEs而中断治疗的比例也更低（9% vs 20%）。

在中位随访 44 个月的最新分析中，泽布替尼治疗组VGPR或更好的缓解率为36%，而一代BTK抑制剂为25%。两组的中位PFS仍未达到，但泽布替尼组（78.3% vs 一代BTK抑制剂的 69.7%；HR 0.63（CI：0.36-1.12））开始出现PFS延长的迹象。

在具有 MYD88WT 特征的 26 例患者（23 例复发/难治性患者；5 例初治患者）亚组（队列 2）中，对泽布替尼单药治疗的疗效进行了评估。在这个亚组中，交叉试验比较显示泽布替尼的疗效优于一代BTK抑制剂（泽布替尼的ORR为81%，MRR为54%，VGPR率为23%）。在之前的一项研究中，所有携带MYD88^WT的患者都在 2 年内死亡，而一代BTK抑制剂的 PFS 率低（中位 0.4 年），与此形成鲜明对比的是，在 MYD88WT 亚组中，泽布替尼在 42 个月时的 PFS 率为 54%。

鉴于泽布替尼展现出一定的安全性优势，而且无论患者的 MYD88 突变状态如何，泽布替尼均表现出很强的疗效，因此建议泽布替尼是WM 患者的首选 BTK 抑制剂（图 1）。

图片2.png 图1 本文作者治疗WM的方法

目前正在对不耐受一代BTK抑制剂或阿可替尼的患者进行评估（NCT04116437）。初步研究结果表明，改用泽布替尼治疗可避免大多数患者之前对 BTKi 不耐受的复发，90% 以上的患者可维持持久缓解，这表明患者在同类药物中又多了一种安全有效的选择。不过，由于需要持续治疗，而且尽管使用时间较长，但仍缺乏深度缓解，尤其是在WM的一线治疗中。

包括Tirabrutinib和奥布替尼在内的其他新一代共价、不可逆 BT抑制剂，在单臂试验中也均进行了评估，随访时间较短（表 1）。由于缺乏直接的比较数据，这些 "me too "共价 BTK抑制剂目前还不太可能取代泽布替尼成为首选共价BTK抑制剂选择。

大咖点评

陈文婷

副主任医师

海南省人民医院血液内科
海南省医学会血液学专业委员会委员
海南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
海南省医师协会血液科医师分会委员
两广海南慢淋工作组成员
海南中青年骨髓瘤工作组成员

陈文婷教授：华氏巨球蛋白血症（WM）是来源于浆细胞的惰性B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1~2%，MYD88突变率高达90%，CXCR4突变率为30%。WM以单克隆免疫球蛋白M（IgM）蛋白的异常产生和淋巴浆细胞浸润到骨髓为特征。WM目前尚无法治愈的，患者的中位生存期10 ~ 12年，许多患者死于与该病无关的原因。过去二十年间，伴随着新药的不断涌现，WM患者的预后持续改善。B细胞受体信号通路是WM疾病发生和发展的重要因素， BTK抑制剂可通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断BCR信号通路进而抑制其生物学反应。

第一代BTK抑制剂开启了WM的靶向治疗时代，但其疗效受MYD88L265P（MYD88^MUT）和CXCR4影响，特别是MYD88^MUT/CXCR4^MUT、MYD88^WT患者获益有限。以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂在初治WM患者中展现出更优的疗效和安全性：ASPEN研究随访数据显示，泽布替尼无论基因突变状态，与一代BTK抑制剂相比，泽布替尼治疗WM患者起效更快、缓解更深，给患者带来更长生存获益、更高生活质量。也正是基于ASPEN研究，泽布替尼目前在美国、加拿大、中国、澳大利亚及欧盟等国家成功获批了WM治疗适应症。结合最新的临床数据和研究证据，在未来或需应该进一步探索以泽布替尼为代表的BTK抑制剂在特殊亚型WM患者中的应用，以进一步扩宽WM的治疗选择。

参考文献

Kapoor P, Rajkumar SV .Current approach to Waldenstro ̈m macroglobulinemia. Blood Rev. 2023 Nov;62:101129. doi: 10.1016/j.blre.2023.101129. Epub 2023 Aug 26.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

03月12日

吕凤亚

响水县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上