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Cancer Discov|新型CDK2抑制剂INX-315:为CCNE1扩增肿瘤和CDK4/6i耐药乳腺癌开辟治疗新路径

03月12日
编译:肿瘤资讯
来源:Cancer Discovery

2024年3月1日,Cancer Discovery(IF:28.2)在线发表一项关于选择性细胞周期依赖性激酶2抑制剂(CDK2i)INX-315的临床前研究,墨尔本大学/彼得·麦克卡勒姆癌症中心Shom GoelIncyclix Bio公司Patrick Roberts为共同通讯作者。这项研究不仅揭示了INX-315在治疗CCNE1扩增肿瘤CDK4/6i耐药性乳腺癌中的潜力,而且为我们理解CDK2在肿瘤发展中的作用开辟了新视野。

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CDK2i在肿瘤治疗中的探索

癌症作为一种细胞增殖失控的疾病,其治疗策略中,针对细胞周期进展的药物开发一直是研究的重点。2015年,首个CDK4/6i哌柏西利获批用于治疗激素受体阳性乳腺癌,证明了选择性CDK靶向治疗可以改善生存率。CDK4/6通过磷酸化Rb肿瘤抑制蛋白抑制细胞周期G1进入S期,而CDK2则在G1-S期活跃,直接磷酸化Rb并参与多个细胞周期过程。尽管存在开发选择性CDK2i的合理性,如CCNE1扩增导致的CDK2活性增加CDK4/6i耐药性问题,但CDK2作为癌症治疗靶点的争议依然存在。

一系列选择性CDK2抑制剂,如INX-315(Incyclix Bio)、PF-07104091(Pfizer)、BLU-222(Blueprint Medicine)、INCB123667(Incyte)和ARTS-021(Allorion Therapeutics),已经迈入早期临床开发的新阶段。尽管如此,关于这些化合物的选择性特性以及它们在癌症前临床模型中的疗效表现,目前尚无详细报道。

本文旨在探索CDK2i INX-315在特定肿瘤中的作用,以及其在治疗乳腺癌耐药性乳腺癌中的效果。为解决CDK2在肿瘤治疗中的争议提供新证据。

临床前研究结果

INX-315高选择性CDK2i,抑制效果更强

通过对FDA批准的CDK4/6i曲拉西利(trilaciclib)进行结构改造,研究者们成功地提高了INX-315对CDK2的效力,并显著改善了其代谢稳定性。在与CDK4/6i的比较中,INX-315不仅在生化水平上显示出更强的抑制效果,还在细胞内表现出更高的选择性,这为未来的临床应用提供了前期数据支持。

INX-315在CCNE1扩增肿瘤中的活性

在探索INX-315在CCNE1扩增肿瘤中的活性时,研究团队发现,该抑制剂表现出了显著的抗增殖效果。特别是在卵巢癌和胃癌细胞系中,INX-315能够有效地诱导细胞周期G1期的阻滞,降低Rb蛋白的磷酸化水平,并通过减少E2F靶基因的表达来抑制肿瘤细胞的增殖。这些发现揭示了INX-315对CCNE1扩增肿瘤具有重要的治疗潜力。

CDK2抑制在管腔乳腺癌中恢复对CDK4/6i的敏感性

进一步的研究还探讨了INX-315在治疗管腔型乳腺癌中的应用,特别是在那些已经对CDK4/6i产生耐药性的肿瘤中。结果显示,INX-315能够显著增强这些耐药细胞对CDK4/6抑制的敏感性,恢复对细胞增殖的控制。此外,与单独使用CDK4/6i相比,联合使用INX-315能够在转录组水平上更有效地抑制E2F靶基因的表达,从而减缓肿瘤生长。这一发现为克服CDK4/6i耐药性问题提供了新的策略。

CDK2抑制在CDK4/6i耐药乳腺癌中诱导治疗导致的衰老

此外,研究还发现INX-315在CDK4/6i耐药的乳腺癌细胞中能够诱导治疗诱导肿瘤细胞衰老 (Treatment induced senescence, TIS)表型。通过提高β-半乳糖苷酶活性和增大细胞核的大小,INX-315处理的细胞表现出了明显的衰老特征。在分子水平上,INX-315上调了多个与衰老相关的基因集,并改变了已知衰老相关基因的表达模式。这些结果表明,INX-315可能通过诱导TIS来增强肿瘤细胞的治疗效果。

CDK2抑制预防获得性CDK4/6i耐药的出现

最后,研究团队探讨了INX-315在预防获得性CDK4/6i耐药中的作用。在体外和体内模型中,与单独使用CDK4/6i相比,联合使用INX-315能够显著延迟耐药性的出现。这种联合治疗策略不仅在短期内有效控制了肿瘤生长,而且在长期治疗中显示出更持久的细胞周期阻滞效果。这些发现为CDK2i在临床上预防耐药性的发展提供了有力的证据,为未来的癌症治疗策略开辟了新的方向。

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图1 INX-315的发现与表征

讨论与小结

在肿瘤治疗领域,开发选择性CDKi一直是一个重要的目标。尽管历经数十年的努力,但成功进入临床实践的化合物数量仍然有限,目前主要集中在CDK4和6的抑制。本研究介绍了一种新型的CDK2i INX-315,并在CCNE1扩增癌症和CDK4/6i耐药的管腔乳腺癌模型中验证了其活性。

CCNE1扩增的癌症因其化疗耐药性、基因组不稳定性以及不良的预后而成为肿瘤学中的一个难题。研究表明,这些肿瘤的增殖在很大程度上依赖于CDK2,而对CDK4/6抑制剂的不敏感性进一步凸显了CDK2在推动细胞从G1期进入S期的关键作用。对于CDK4/6i耐药的乳腺癌,研究提出了联合使用CDK2i和CDK4/6i的策略。数据显示,尽管管腔乳腺癌最初依赖CDK4/6i,但CDK2i的活性能够克服持续的CDK4/6抑制。此外,研究还探讨了CDK2i诱导的衰老现象。

目前,INX-315正在进行临床研究,以评估其在CCNE1扩增肿瘤和CDK4/6i耐药乳腺癌中的安全性和有效性。未来的研究应当探索除CCNE1扩增之外的其他生物标志物,以及合理的组合疗法。同时,研究还应关注对CDK2i和联合CDK2/4/6i的耐药机制,以便更好地理解和克服肿瘤治疗中的耐药性问题。


参考文献

Dietrich C, Trub A, Ahn A, et al. INX-315, a Selective CDK2 Inhibitor, Induces Cell Cycle Arrest and Senescence in Solid Tumors. Cancer Discov. 2024 Mar 1;14(3):446-467. doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0954.


责任编辑:肿瘤资讯-Jina
排版编辑:肿瘤资讯-Jina



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评论
03月13日
郭忠强
曲沃县人民医院 | 肿瘤科
以评估其在CCNE1扩增肿瘤和CDK4/6i耐药乳腺癌中的安全性和有效性。
03月12日
杨蔷
溧阳市中医院 | 肿瘤科
在体外和体内模型中,与单独使用CDK4/6i相比,联合使用INX-315能够显著延迟耐药性的出现。
03月12日
郭飞
丰城矿务局总医院 | 外科
在探索CDK2i INX-315在特定肿瘤中的作用,以及其在治疗乳腺癌和耐药性乳腺癌中的效果。为解决CDK2在肿瘤治疗中的争议提供新证据。