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2024 ASCO GI|CheckMate 8HW研究最新结果为MSI-H/dMMR mCRC治疗带来的启迪和思考

03月12日
来源:施伟伟 教授

2024 ASCO GI大会上的CheckMate 8HW研究最终结果将会帮助Bristol将2018年FDA加速批准的用于一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的双免联合组合转变为完全批准。作为当时加速批准的一部分,FDA要求Bristol进行一项验证性研究,以证明双免联合疗法与单独使用NIVO相比的益处。尽管鉴于其双主要终点设计,该试验在技术上已经取得了成功,但CheckMate 8HW 的评估仍在进行中。

1. 微卫星不稳定:结直肠癌的克星探索

免疫治疗利用了微卫星高度不稳定性(MSI-H)和错配修复缺陷(dMMR)特性,在结直肠癌(CRC)治疗中展现了新的希望。MSI-H由于错配修复系统(MMR)缺陷而导致DNA中微卫星区域变异。dMMR则是MMR蛋白功能失效的状态。这些标记物对于癌症筛查和治疗决策至关重要。PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂对MSI-H/dMMR肿瘤有良好反应,因其能激活免疫系统攻击肿瘤。CheckMate-142和KEYNOTE-177两项研究验证了这些治疗方法的长期获益和无进展生存期的显著提高。尽管取得了进展,但对于更优治疗方案的探索仍是临床的需要。

2. 2024 ASCO GI:破局者CheckMate 8HW

今年的ASCO GI大会上报告的CheckMate 8HW研究最终结果显示,NIVO+IPI在所有预先指定的亚组中都展现出优异的效果。特别值得注意的是,NIVO+IPI治疗组两年的PFS率达到72%,显著优于化疗组的14%。这一成果对于KRAS或NRAS突变和肝转移亚组中的患者尤为重要,标志着对这一难治患者群体的重要突破。

NIVO+IPI治疗的安全性和耐受性方面,其3/4级治疗相关不良事件发生率为23%,相比化疗组的48%有明显降低。这一优势对于提升患者的生活质量和治疗依从性至关重要。nivolumab和ipilimumab的组合显示出与以前报告的数据一致的安全性。使用已建立的不良反应规范可以管理,没有发现新的安全信号。

3. CheckMate 8HW和KEYNOTE-177

CheckMate 8HW研究的领导者,Dr. Thierry Andre,同样也是KEYNOTE-177研究的负责人。他来自法国著名的索邦大学,这所学府以培养包括居里夫人在内的多位诺贝尔奖获得者而闻名。CheckMate 8HW研究的创新之处在于其双免疗法,该疗法结合了两种免疫检查点抑制剂,激活了体内的免疫系统,以对抗MSI-H/dMMR mCRC。

在KEYNOTE-177研究中,Pembrolizumab单药治疗证实对MSI-H/dMMR mCRC有效。CheckMate 8HW研究的双免联合治疗策略在无进展生存期(PFS)方面也展现了显著优势。具体而言,CheckMate 8HW研究中,双免联合治疗组和化疗组的PFS HR为0.21,这意味着与化疗相比,双免联合治疗组患者的疾病进展风险降低了79%。这一数值在结直肠癌免疫治疗领域引起了广泛关注,因为它不仅显示了双免联合治疗的有效性,还突出了治疗的持久性。

4. 免疫联盟:CTLA-4的启动与PD-1的靶向协同

双免疗法,即结合CTLA-4和PD-1阻断剂的治疗,因其在持久应答率和可管理的不良事件方面的显著提升而备受关注。该联合疗法在多种癌症的治疗中显示出优于单一药物的疗效。免疫检查点阻断机制还是有区别:CTLA-4主要在淋巴结中调节T细胞的初始活化,而PD-1 在肿瘤微环境中调节T细胞的效应功能。联合阻断两种不同的免疫检查点可以同时克服肿瘤免疫逃逸的多种机制,从而增强抗肿瘤免疫反应。双免疗法在提高整体生存率(OS)、无进展生存期(PFS)以及总体响应率(ORR)方面表现出色。对于具有不同遗传背景(如KRAS或NRAS突变)的患者群体,双免疗法展现出积极的治疗反应。虽然双免疗法可能带来更多的不良事件,但这些通常是可管理的。重要的是识别、预防和治疗这些不良事件,以平衡疗效和副作用。

5. 未来展望:走在治疗前沿

未来的研究应集中于优化治疗方案,特别是在克服耐药性和生物标志物的发现方面。COMMIT(关注atezolizumab)和CheckMate 8HW等正在进行的试验将为确定MSI-H/dMMR mCRC的最佳一线治疗方案提供更多证据。未来的发展方向更注重个体化治疗,探索基于患者特定特征的个体化治疗方案。新的联合疗法还会将双免疗法与其他治疗方法结合,带来更多可能性和更好的前景。

6. 结语:开启结直肠癌治疗新篇章

CheckMate 8HW研究的最新数据对微卫星高度不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌(mCRC)治疗产生深远的影响。尽管存在挑战和争议,但它无疑为MSI-H/dMMR mCRC患者带来了新的治疗希望,并会改变未来的临床实践。随着更多研究的进行和数据的积累,我们有理由期待这些成果能够转化为更有效、更安全的治疗方案,惠及更多患者。


施伟伟 教授
301医院肿瘤内科
副主任医师、副教授

北京市肿瘤防治学会消化肿瘤精准治疗委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学和MDT委员会常委、副秘书长
北京市肿瘤防治学会缓和医学委员会秘书长兼副主任委员
北京市乳腺病防治学会青年学术委员会副主任委员
中国医师协会MDT专委会青委会委员
中国医促会结直肠病学分会委员
第一负责人承担国自然面上、北京市自然科学基金面上、军科委重点分项等科研基金5项,在国内外学术期刊共发表论文30余篇,最高第一作者单篇SCI影响因子15.46


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