编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
澳大利亚的Hughes教授在BLOOD杂志上撰文，认为获得深度分子反应的患者可以停用TKI，并就选择停药的标准、安全监测要求等方面的内容进行了详细的阐述。
深度分子反应
TKI较传统治疗CML的药物，获得了空前良好的治疗反应，不但细胞遗传学反应明显增高，微小残留病变（MRD）水平也是TKI治疗明显更优，所以目前对CML患者采用更敏感的实时定量RT-PCR监测分子反应以更好的反应患者治疗情况。
TKI治疗的前2年，主要分子学反应（MMR，BCR-ABL≤0.1%）是治疗主要目的，它与无进展生存相关，很多患者在治疗6-12个月时获得MMR，其中很大一部分患者随着TKI治疗的继续MRD仍会持续下降，甚至最终不能检测到MRD（UMRD）。目前在许多实验室UMRD大致等于MR4.5（BCR-ABL≤0.0032%）。
伊马替尼治疗的最初2-3年里，约20%的患者获得MR4.5，5-7年时可达约40%，采用更有力的TKI如尼洛替尼和达沙替尼，最初2年的MR4.5率更高。
持续TKI治疗产生的问题
对CML患者来说，TKI治疗如果一直持续下去，造成更大影响的将不是疾病本身，而是TKI带来的副作用，不论是体力还是精神上都会产生巨大影响，尤其是＜60岁的患者，更重要的是随着对TKI认识的深入，患者格外在意那些潜在严重的长期治疗风险，如胸水、肺高压以及血管事件等，而且TKI不推荐用于拟怀孕或正在怀孕哺乳的患者，因此绝大多数获得深度分子反应的患者最终都会询问是否应当停用TKI。
无治疗缓解
在干扰素治疗时代就有研究尝试停用治疗，但只有UMRD患者未出现复发，这种保持UMRD状态或是MRD处于可检测的稳定低水平状态，且无需持续治疗，称作无治疗缓解（TFR）。法国的STIM研究和澳大利亚的TWISTER研究都显示停用伊马替尼后有较高的TFR率，低风险CML可能获益更多，而且多数患者在RQ-PCR证实疾病复发后重新启用伊马替尼治疗时3-6个月内可重新获得UMRD。
STIM的随访研究中观察到许多患者MMR状态，仍不需进一步治疗，目前这一领域的研究十分活跃。伊马替尼外的其它TKI的TFR数据相对缺乏，来自日本的前瞻性DADI研究报告因伊马替尼耐受不良转为达沙替尼治疗患者的TFR率58%，而因伊马替尼治疗反应欠佳而转为达沙替尼治疗患者的TFR率8%，另一项Stop 2GTKI研究也证实了这一点。
根据现有的研究，考虑TKI停药至少要治疗3年，但实际上几乎没有患者真正在3年时停用TKI治疗，中位TKI治疗持续时间为5-8年，TKI治疗持续时间越长意味着维持TFR的可能性越高，这一点需要进一步证实，同时也提出了一些问题：尝试TFR前，TKI的最佳持续时间，有无可预测TFR的生物学标志？如果患者停用治疗后复发，重新启用TKI后再次TFR是否会受第一次TFR失败影响？
TFR相关风险
已获深度分子反应且仍继续TKI治疗的患者，发生疾病进展、死于CML的风险可以忽略，对于没有明显TKI毒性，如果因为TFR导致最终疾病进展死亡，这让人难以接受，已报道的TFR数据中只有一例患者停用TKI治疗后复发，重新治疗后发生了急变。
伊马替尼停用综合征包括肌痛和关节痛，多数患者通过简单的止痛药或非甾体抗炎药治疗即可，症状可持续数月，但多为自限性，个别病例需要强的松龙治疗。KIDS研究报告发生停用综合征的患者维持TFR的可能性更大。此外还要注意停用TKI治疗对患者心理的影响，一些患者明显焦虑，担心疾病复发。还有些患者将TFR误解为减量使用。
哪些患者不应考虑尝试TFR？
新诊断CML中有2%-3%的患者具有不典型BCR-ABL转录，不能通过BCR-ABL国际评分监测，MMR或MR4.5难以确定，这类患者不适合TFR尝试；少部分患者诊断初始的BCR-ABL转录类型不详，存在不典型转录类型风险，这类患者不适合TFR；有TKI耐药史患者维持TFR的可能性较低，应让患者了解这一情况，如果患者生活质量受TKI毒性影响明显，则仍可考虑TFR。
上述考虑TFR的患者均指成人慢性期CML，无加速期或急变期病史，治疗后重新进入慢性期的CML不适合停用TKI；儿童CML数据很少，现有证据表明与成人CML经验相似，不应因儿童而排除TFR尝试；老年不是TFR的禁忌，虽然老年患者毒副作用少于年轻患者，尝试TFR的愿望可能并不强烈，但如果某种TKI毒性更明显，如胸水、动脉血栓等，也需考虑TFR。考虑TFR相关因素见表1。
表1适合TFR的患者标准
TKI停用后的管理
对进行TFR尝试的患者及时获得RQ-PCR结果十分关键，RQ-PCR的敏感性也很重要，二者保证了既能证实获得真正的深度分子反应，也能及时发现复发。多数复发发生在停用TKI的6个月内，此段时间内密切监视，如果不能保证RQ-PCR的检查要求，则尝试TFR很不安全，表2列举了尝试TFR的要求。此外如果患者不能保证频繁监测，也不要尝试TFR。
表2 TFR安全监测的要求
6个月后仍保持TFR的患者，复发风险降低，可每2-3个月监测一次，但究竟监测多久仍不清楚，但在最初TFR的几年内不应停止监测。目前无晚期复发数据，因此推荐持续每3个月进行一次RQ-PCR。
如果满足TFR要求，拟停用TKI的第一步是与患者充分交流，保证其充分理解潜在风险和获益，知道密切随访的意义。为了减少焦虑，还要让患者明白分子复发完全不同于血液复发，二者也缺乏明显的相关性。
未来研究的领域
根据法国等二项研究，加入干扰素可能对TFR有影响，这需要进一步研究；停用TKI后分子复发，再次启用治疗后仍可获得深度分子反应时，是否可尝试再次TFR？该领域的研究将十分活跃；相似的MRD水平，TFR结果却不相同，是否有其它因素影响结果？免疫因素可能发挥重要作用，需要进一步研究；RQ-PCR定量BCR-ABL取得巨大进展，但仍需要更敏感的分析方法如基因组Q-PCR。
结语
Hughes教授认为根据现有数据所有满足标准的CML患者都可以在密切监测的前提下停用TKI，虽然标准仍有争议，但至少要维持12个月的MR4.0及以上的深度分子反应才可以考虑停药；TKI耐药史是TFR相对禁忌症，患者复发风险增加；虽然持续深度分子反应时间越长，TFR可能性最高，但必需将延长治疗带来的负担与TFR率的改善进行平衡。总之TFR仍有许多问题悬而未决，建议患者参与临床研究。
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责任编辑：Lilith
参考文献：
Timothy P. Hughes ,David M. Ross. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016, 128: 17-23.
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