随着现代精准医学研究的不断深入，人类对肿瘤发生发展机制有了更深入细致的了解，临床可以应用的靶向药物日益增加。MSI-H/dMMR是目前预测实体瘤免疫治疗疗效的最重要的生物标志物之一。帕博利珠单抗是全球首个获批基于MSI-H/dMMR状态治疗晚期实体瘤的免疫药物[1]。2023年9月，基于KEYNOTE-158和KEYNOTE-164研究结果，帕博利珠单抗在国内也获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者[2]，打开了免疫精准治疗的世界，也为其他后续多个瘤种的免疫精准治疗奠定了重要基础。近来，免疫治疗药物/研究不断涌现，现将2024年ASCO GI会上最新相关摘要内容整理如下。
专家介绍
•天津市人民医院肛肠病诊疗中心主任
•天津市大肠肛门病研究所所长
•国务院特殊津贴专家
•天津市临床重点学科带头人，首届“天津名医”
•中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会副主任委员
•中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常务委员
•中国抗癌学会大肠癌专业委员会委员
•中国医师协会中西医结合委员会肛肠专家委员会委员
•中国医师协会微创外科专业委员会委员
•国家癌症中心结直肠癌质控专家委员会委员
•京津冀大肠癌医师联盟副主任委员
•天津市医学会肿瘤学会委员
•《中国肛肠病杂志》编委 ，Bioengineered、Cancer Biology & Therapy、World Journal of Surgical Oncology等杂志审稿人。
•获全国五一劳动奖章、天津市劳动模范、天津市十佳医务工作者等，荣获天津市科技进步奖3项，入选天津市131创新型人才团队。主持及参加各级课题8项，主编参编学术专著5部，发表SCI及中文核心论文50余篇，曾赴英国圣马克医院交流访问。
AZUR-2是一项III期、开放标签、随机研究，用于既往未经治疗的T4N0或III期dMMR/MSI-H可切除结肠癌患者围手术期Dostarlimab单药治疗与标准治疗[3]（研究正在进行中）
新出现的证据表明，新辅助免疫疗法不仅对早期错配修复缺陷（dMMR）结肠癌显示出良好的疗效，对其他免疫原性肿瘤术后的生存结局也有一定的改善作用。Dostarlimab（抗PD-1）在既往未经治疗的dMMR局部晚期直肠癌和晚期dMMR/MSI-H实体瘤中显示出良好的获益，如在GARNET试验（n=105）中，Dostarlimab单药治疗晚期dMMR/MSI-H CRC患者的ORR达到 43.5%；一项针对既往未接受过治疗的局部晚期dMMR直肠癌的ll期研究中，23/23名完成6个月Dostarlimab单药治疗的患者出现了cCR（临床完全缓解），其中最早3个月后即可观察到cCR。
AZUR-2（NCT05855200）旨在继续探索围手术期Dostarlimab单药治疗与标准治疗在既往未经治疗的T4N0或III期dMMR/MSI-H可切除结肠腺癌患者中的疗效和安全性。它是一项全球性、多中心、随机、开放标签的III期研究，计划大约招募711名研究对象。主要纳入标准：年龄≥18岁、既往未接受过结肠癌治疗或手术、ECOG PS0-1以及无临床症状的肠梗阻。如果在本地没有dMMR/MSI-H检测点，可进行集中预筛选（已确诊dMMR/MSI-H的患者可免除）。将研究对象按临床肿瘤/淋巴节（TN）分期进行分层，以2：1随机分为两组，1组在术前及手术后均接受dostarlimab治疗，1组在手术后接受SOC治疗（辅以FOLFOX/CAPEOX治疗3-6个月，或由医生决定采取观察和等待的方法）。主要终点是无事件生存期 （EFS）（事件：基于盲法独立中心审查的放射学评估或对新病变的病理评估的复发、疾病进展排除手术、治疗相关毒性排除手术或死亡）。次要终点包括病理反应、总生存期和安全性；疾病评估包括胸部、腹部和骨盆CT扫描。患者将在治疗结束时以及最后一次用药后的30天和90天接受安全性随访。
Nivolumab联合Ipilimumab对比化疗作为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的一线治疗：CheckMate 8HW研究的首次结果[4]
CheckMate 8HW是一项随机、多中心、开放标签的III期研究，旨在评估PD-1抑制剂NIVO单药或NIVO与IPI联合疗法对比化疗作为转移性结直肠癌（mCRC）患者一线疗法的治疗效果。该研究将研究对象以2：2：1的方式随机分为3组，单药免疫组接受NIVO 240mg，每2周一次，共6剂，然后NIVO 480mg，每4周一次维持治疗；双药免疫组接受NIVO 240mg联合IPI 1mg/kg，每3周一次，共4剂，然后NIVO 480mg，每4周一次维持治疗；对照组采用化疗联合或不联合靶向治疗的一线标准治疗方案。随机接受NIVO+IPI有202名患者、 化疗有101名患者中，分别有171名和84名患者通过免疫组织化学（IHC）和/或基于聚合酶链反应（PCR）的测试集中确认了MSI-H/dMMR结果。
在中位随访24.3个月时，NIVO+IPI组（未达到；95%CI，38.4个月-不可评估）与化疗组（5.9个月;95%CI，4.4-7.8）相比，PFS有临床意义和统计学意义的改善，疾病进展或死亡风险降低79%（HR，0.21;95%CI，0.13-0.34;P<0.0001）。PFS获益在所有预先指定的亚组中是一致的，包括KRAS或NRAS突变的患者，以及基线肝、肺或腹膜转移的患者。该组合是第一个在MSI-H/dMMR mCRC中显示出与化疗相比具有显著疗效的双重免疫治疗方案。
在安全性方面，该组合显示出与先前报告的数据一致的安全性特征。NIVO+IPI联合用药在既定方案下是可控的，并且没有发现新的安全信号。NIVO+IPl组中80%（160/200），化疗组94%（83/88）的患者产生了不同级别药物不良反应事件，其中各级别严重药物不良反应事件在NIVO+IPl组38例（19%）、化疗组17例（19%）。在这两组中，分别观察到3-4级TRAEs 46例（23%）、42例（48%）；严重3-4级TRAEs 32例（16%）、14例（16%）。NIVO+IPI 组中有33例（17%）任意级别TRAEs患者、23例（12%）3-4级TRAEs患者终止研究药物治疗；化疗组中28例（32%）任意级别TRAEs、9例（10%）3-4级TRAEs患者终止研究药物治疗。
dMMR转移性结直肠癌免疫疗法研究：阿替利珠单抗（Atezo）单药治疗与 mFOLFOX6/贝伐珠单抗/阿替利珠单抗一线治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的随机III期研究—NRG-GI004/SWOG-S1610[5]（研究正在进行中）
前期研究表明，在小鼠CRC模型中，抗PD-1/抗VEGF以及奥沙利铂/抗PD-1具有协同作用。II期数据显示，抗PD-1/抗VEGF在化疗难治性结肠癌中具有活性。对8例接受FOLFOXIRI+bev+Atezo治疗的dMMR mCRC患者进行AtezoTRIBE亚组分析后发现，中位PFS未达标、第一例患者在16个月后病情恶化。此外，在其他实体瘤恶性肿瘤中，抗PD-1+抗VEGFR（如HCC和RCC）以及抗PD-1+化疗（如胃食管癌和肺癌）联合疗法是标准的一线治疗方法。因此该研究假设PD-1/PD-L1（PD-1）通路阻断和mFOLFOX6/贝伐珠单抗联合治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者可能比单独使用抗PD-L1疗法（Atezo）更有效，对此进行探索研究。该研究是一项双臂前瞻性III期开放标签试验，将研究对象（1:1）转移性结直肠癌dMMR/MSI-H随机分成Atezo单药治疗和mFOLFOX6/bev+Atezo联合治疗两组。研究对象纳入标准已根据最近的修订进行了简化，以更好地反映接受mFOLFOX6/bev+/-Atezo治疗的患者的临床实践，即允许在入组前接受一个周期的FOLFOX或CAPOX治疗，可使用或不使用贝伐珠单抗（或生物类似物），通过当地CLIA认证的IHC检测MMR，或PCR/NGS确定MSI的dMMR/MSI-H肿瘤患者；患者总胆红素≤4.0×ULN；两组的治疗持续时间长达两年；治疗后影像学检查随访频率降低，疾病的实体肿瘤疗效评价（RECIST）也是如此。样本量预计为120名患者随机分配到研究完成所需的两个免疫治疗组。研究主要终点是PFS，次要终点包括总生存期、客观缓解率、安全性、疾病控制率和缓解持续时间。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4/6）表达的分子和免疫微环境及以及错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）结直肠癌（CRC）中TP53突变状态[6]
据报道TP53突变与结直肠癌中较低的抗肿瘤免疫力和较差的免疫检查点抑制剂（ICI）反应有关。最近的研究数据也表明，CDK4/6抑制可能通过调节TP53通路介质来增强ICI在结直肠癌中的功效。该研究尝试描述CDK4/6表达对不同TP53突变状态的dMMR/MSI-H CRC患者突变图谱、肿瘤微环境 （TME）及临床预后的影响。该研究使用Caris Life Sciences通过DNA（592个基因面板或WES）和RNA（WTS）进行 NextGen测序，对13942个样本进行了肿瘤图谱分析。
研究结果表明，CDK4/6的肿瘤表达水平呈正相关（ρ=0.53，P<0.05），且在原发部位和转移部位没有显著差异。CDK6-Q4肿瘤富含APC、HNF1A、KRAS和DNMT3A突变，而CDK6-Q1则与BRAF突变和PD-L1阳性相关（P<0.05）。基于TP53突变，ARID1A、CDH1、KMT2A、FANCL、NF2和BMPR1A的突变在CDK6-Q4中显示出与Q1相反的趋势。CDK6-Q4肿瘤与免疫检查点基因的高表达相关，包括CTLA4、CD274、PDCD1LG12、LAG3、CD80、CD86、PDCD1、HAVCR2、IFNG（倍数变化[FC]Q4与Q1:1.65-3.23, q<0.05）；以及TME，其特征在于B细胞、M2巨噬细胞和NK细胞的较高浸润率（FC:1.19-1.61，q<0.05），独立于TP53突变。CDK6-Q4中的T细胞炎症特征评分也高于Q1（q<0.05）。对于CDK4也观察到类似的结果。在TP53突变肿瘤患者中，CDK6表达高于中位数与ICI生存期延长相关（HR=0.46, 95%CI 0.22-0.95, P=0.032），而在未按TP53突变分层的患者中没有观察到差异。
研究综合分析首次显示，在CDK4/6高或低dMMR/MSI-H CRC中，TP53突变状态不同，突变谱也不同，免疫相关基因和TME细胞浸润的表达也不同，与TP53突变无关。在该系列研究中，CDK6的表达与TP53突变肿瘤的ICI治疗获益相关，因此有必要开展进一步研究，探索靶向CDK4/6轴提高ICI对CRC疗效的潜力。
结直肠癌配对活检和手术标本中微卫星不稳定性（MSI）状态的一致性和异质性：治疗后重新评估MSI的必要性？[7]
微卫星不稳定性（MSI）作为癌症免疫疗法和预后生物标志物发挥着至关重要的作用，因此准确检测MSI状态至关重要。然而，目前仍缺乏关于新辅助治疗对MSI状态影响的可用数据，以及关于小活检样本中MSI检测标准方法的验证数据。该研究旨在通过MSI-NGS panel进行基因检测，研究配对活检样本和手术样本之间MSI状态的一致性，以及新辅助治疗对MSI状态的影响。
该研究共纳入137名结直肠癌患者，其中116名患者进行了配对活检和手术样本分析。采用定制的MSI-NGS panel，并将其性能与作为金标准的荧光PCR毛细管电泳法（MSI-PCR）进行比较。
结果显示，在116名患者中，112名患者在活检和手术样本之间显示出一致的MSI状态，无论使用何种检测方法，总体准确率均为97%。在MSI不一致的病例（6例）中，83%（5/6）的患者从活检到手术显示出从MSS到MSI-H的转变。在8名接受新辅助化疗的患者中，MSI状态均未发生变化，而在1名接受辅助治疗并在手术后接受重复活检的患者中，MSI状态发生了改变。对克隆进化的进一步分析表明，这种异质性源于原始克隆的消失和新克隆的出现。NGS Panel与MSI-PCR表现出很强的一致性，并在严格验证后表现出高准确性、敏感性和特异性，AUC为0.942，揭示了活检和手术样本之间MSI状态的高度一致性，为该领域的进一步研究提供了可靠的基础。该研究表明新辅助化疗似乎对MSI状态没有影响，但术后辅助化疗可能会影响MSI状态的变化，突出了术后重新评估MSI状态的必要性。同时该研究也表明基于NGS的MSI检测作为临床决策重要工具有一定的潜力。
综上可以看出，对于不可切除或转移性MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者，如今术后辅助治疗有很多的选择如免疫治疗、免疫治疗联合化疗或是免疫治疗联合靶向、细胞治疗等手段，值得注意的是部分MSI-H/dMMR患者存在对免疫治疗原发耐药情况，因此对于MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者术后辅助治疗决策是当前研究的热点，未来希望通过精准免疫治疗研究获得更多高效低毒的治疗方案造福患者。
[1] https://www.merck.com/news/fda-converts-to-full-approval-indication-for-keytruda-pembrolizumab-for-certain-adult-and-pediatric-patients-with-advanced-microsatellite-instability-high-msi-h-or-mismatch-repair-deficient/.
[2] https://www.msdchina.com.cn/company_news_2023-09-08.
[3] Naureen Starling et al. JCO 42, TPS240-TPS240(2024).
[4] Thierry Andre et al. JCO 42, LBA768-LBA768(2024).
[5] Michael J. Overman et al. JCO 42, TPS231-TPS231(2024).
[6] Alexandra Wong et al. JCO 42, 190-190(2024).
[7] Yuan Tang et al. JCO 42, 149-149(2024).
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