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王华教授：泽布替尼治疗其他BTKi不耐受的B细胞恶性肿瘤II期研究中患者的基因组学图谱

2024年03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼是一种新一代共价不可逆 BTKi，已在全球范围内获批用于治疗 B 细胞恶性肿瘤。临床前和临床研究表明，泽布替尼具有更强的效力、选择性、疗效和更好的安全性特征。近日，Vanitha Ramakrishnan等在Haematologica杂志发文，探讨了泽布替尼治疗伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者II期研究中患者的基因组学图谱。本文特邀中山大学附属肿瘤医院王华教授针对该研究进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景与方法

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在 B 细胞恶性肿瘤治疗中显示出显著的疗效，但许多患者因不耐受而导致治疗中断。伊布替尼是第一代 BTKi，因其脱靶活性，高达 16%的患者会出现不良反应，包括心脏毒性、出血和血细胞减少，导致治疗中断。新一代更具选择性的 BTKi，阿可替尼，也会导致不良反应和治疗中断，高达 23%的患者。泽布替尼是一种新一代共价不可逆 BTKi，已在全球范围内获批用于治疗 B 细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、既往治疗过的 MCL、WM 和 R/R MZL。临床前和临床研究表明，布替尼比伊布替尼具有更强的效力、选择性、疗效和更好的毒性特征。结果表明，泽布替尼可以成为 B 细胞恶性肿瘤患者的一种安全治疗选择，这些患者对伊布替尼（队列 1）或伊布替尼和/或阿可替尼（队列 2）不耐受。目前尚不清楚 B 细胞恶性肿瘤患者对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受与随后治疗不耐受或反应之间的基因组特征是否相关。在这项事后分析中，使用一个高度敏感的靶向二代测序（NGS）面板（PredicineHEMETM；Predicine，Hayward，CA，USA），该面板对血液系统恶性肿瘤中常见的 106 个基因的全长外显子进行了全面覆盖，以探讨研究 BGB-3111-215 中入组患者的基因谱。

对 95.9%（71/74）的所有入组患者和 77.8%（7/9）疾病进展患者（CLL：n=5；SLL：n=1；MCL：n=1）数据截止时的基线血液样本进行了分析。基线人口统计学和疾病特征在队列之间相似，总结见表 S1。值得注意的是，本研究中的大多数患者为 CLL/SLL（n=54）。我们在 91.5%（65/71）的基线样本和所有（7/7）疾病进展样本（中位数=4 个突变/样本；范围，1-14）中发现了突变。

表1 泽布替尼复发与已知的 BTK 抑制剂耐药突变有关

图片1.png

补充表1 患者人口统计学和基线信息图片2.png

研究结果

突变类型和突变频率如图 1 所示。在所有 BTKi 不耐受患者中，最常见的基线突变是 TP53（32%）、SF3B1（23%）、ATM（18%）、NOTCH1（17%）和 CHEK2（15%）（图 1B）。正如预期的那样，不同疾病适应症患者的基线突变患病率有所不同，与先前对不同 B 细胞恶性肿瘤 R/R 患者的研究结果基本一致（图 1B）。

图片3.png 图片4.png 图1 至少3例 B 细胞恶性肿瘤患者基线检测到的变异分类和热图显示

在 CLL/SLL 患者中，最常突变的基因是 TP53（16/54，30%）、SF3B1（15/54，28%）、ATM（13/54，24%）和 NOTCH1（11/54，20%），这些基因都位于细胞信号通路（如 DNA 损伤反应和 NOTCH 信号）中，已知与这些患者的疾病易感性和/或预后不良有关。与未发生疾病进展的患者（n=46）相比，发生疾病进展的患者（n=8）的基线 TP53（5/8 对 11/46，p=0.04）、ATM（4/8 对 9/46，p=0.08）和 SF3B1（5/8 对 10/46，p=0.03）突变率更高（图 2A）。这些突变的患者也比没有这些基因突变的患者的无进展生存期（PFS）更短，这与之前的报告一致。然而，NOTCH1 突变的频率在疾病进展患者和未进展患者之间相似（图 2A），NOTCH1 突变状态与 PFS 无关（图 2E），这与之前对 R/R CLL 患者接受伊布替尼治疗的研究结果不一致，其中 NOTCH1 突变与较短的 PFS（P=0.00002）和总生存期（P=0.0001）强相关。相反，这一发现表明泽布替尼可能独特地抑制 NOTCH1 突变克隆的生长。

截至本分析数据截止日期，9 例（12.7%；9/71）对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受且随后接受泽布替尼治疗的患者出现疾病进展。我们对这些患者的 BTK 和 PLCG2 的 BTKi 耐药突变进行了评估（表 1）。

基线时，71 例患者中有 4.2%（3/71）检测到 BTK C481S 突变（图 1B）。其中，2例患者在泽布替尼治疗后进展；患者 3 和患者 9 分别在泽布替尼治疗 4.6 个月和 17.7 个月后进展（表 1）。

第3例患者（未显示）在入组前接受了伊布替尼治疗约 65 个月，在入组时 BTK C481S 突变频率较高（VAF=60.9%）。该患者在接受泽布替尼治疗 4.6 个月后出现疾病进展。

患者 9，也是 CLL 患者，在入组前也接受了伊布替尼治疗约 51.9 个月，在入组时 BTK C481S 突变频率较低（VAF=0.9%），在疾病进展时增加（VAF=20.4%）（表 1）。该患者也有新的 PLCG2 突变（L845F 和 D993H；所有 PLCG2 突变的 VAF<1%）（表 1）。值得注意的是，该患者在泽布替尼治疗 17.7 个月后出现疾病进展，最佳总反应为病情稳定。这表明 BTK C481S 突变在低 VAF 时并没有阻止泽布替尼在该患者中的疗效。

在疾病进展时，患者 1（CLL）和患者 2（SLL）出现了新的 BTK 和 PLCG2 突变。患者 1 在疾病进展时获得了高频率的 BTK C481S 突变（VAF=19.2%），以及 PLCG2 的低频率突变（L845F、N750D 和 R665W；所有 PLCG2 突变的 VAF<1%），这些突变在基线时未被观察到（表 1）。该患者在接受泽布替尼治疗 9.2 个月后出现疾病进展。患者 2 在疾病进展时获得了 BTK 突变（C481S：VAF=3.8%；C481Y：VAF=14.0%）和 PLCG2 突变（S707F、L845V、M1141K 和 E1139del；所有 PLCG2 突变的 VAF<6%）（表 1）。该患者在接受泽布替尼治疗 17.9 个月后出现疾病进展。

本研究检测到的所有 BTK 突变均位于 BTKi 结合位点（C481S 或 C481Y）。其余 5 例疾病进展患者在基线和疾病进展时均未检测到 BTK 或 PLCG2 突变。患者 5（MCL）在基线和疾病进展时均有 CCND1-IGH 融合突变；据报道，CCND1-IGH 融合与 MCL 患者对伊布替尼的耐药性有关。另外 4 例 CLL 患者存在与预后不良相关的基因突变，包括 TP53、ATM 和 SF3B1。

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研究总结

在本研究中，我们发现 B 细胞恶性肿瘤患者对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的基因突变谱与 R/R 疾病患者相似。例如，本研究中突变 TP53、SF3B1 或 ATM 基因的患者预后较差，这与之前在 BTKi 治疗患者中观察到的结果相似。此外，泽布替尼治疗的患者无论 NOTCH1 突变状态如何，PFS 相似。最后，4/7例不耐受的患者在泽布替尼治疗后出现新的 BTK 突变或 BTK 突变频率增加。

大咖点评

王华

副主任医师、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授：这项研究旨在评估泽布替尼在伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的 B 细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性，并探讨患者的基因组特征与治疗反应之间的关系。结果表明，泽布替尼在伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的 B 细胞恶性肿瘤患者中具有较好的疗效和安全性。在 91.5%（65/71）的基线样本和所有（7/7）疾病进展样本中发现了突变，其中最常见的突变是 TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1 和 CHEK2。在 CLL/SLL 患者中，TP53、ATM 和 SF3B1 突变的患者比没有这些基因突变的患者的无进展生存期（PFS）更短，而 NOTCH1 突变的频率在疾病进展患者和未进展患者之间相似，NOTCH1 突变状态与 PFS 无关。

该研究但也存在一些局限性，例如样本量较小，且仅包括了伊布替尼和阿可替尼不耐受的患者，因此结果可能不能完全适用于所有 B 细胞恶性肿瘤患者。此外，研究中未对患者进行长期随访，因此无法评估布替尼的长期疗效和安全性。

综上所述，这项研究为泽布替尼在伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的 B 细胞恶性肿瘤患者中的应用提供了一定的临床证据，但仍需要进一步的大规模临床研究来验证其疗效和安全性。同时，基因组特征与治疗反应之间的关系也需要进一步的研究来探讨。

参考文献

[1] Linlin Xu, Mazyar Shadman,Ian W,et al. Haematologica Early view Jan 25, 2024 https://doi.org/10.3324/haematol.2023.283861

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2024年03月14日

邓新献

大同煤矿集团有限责任公司三医院 | 骨外科

好好学习，天天向上

2024年03月14日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2024年03月13日

李桃

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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