【2023ASH淋巴瘤新进展】泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法在淋巴瘤患者中的疗效显著

1.2期CLL2-Bzag 研究主要终点结果显示，以MRD为指导的泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法可为复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者带来深度的缓解^[1]。
2. 泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）治疗初治的伴TP53突变套细胞淋巴瘤（MCL）患者的耐受性良好和缓解率较高。BOVen方案可能成为伴TP53突变MCL患者有前景的治疗选择^[2]。

研究背景

伴 TP53 突变 MCL 患者化疗免疫治疗预后较差，中位无进展生存期（PFS）为 0.9 年，中位总生存期（OS）为 1.8 年。对于这种高危亚组患者，尚无标准的一线治疗方案。BTKi 和 BCL-2 抑制剂的联合应用在 R/R MCL 患者中具有协同作用和活性，包括伴 TP53 突变患者。奥妥珠单抗联合伊布替尼和维奈克拉在复发初治的 MCL 患者中具有良好的耐受性和疗效。本研究旨在探索 BOVen 治疗方案初治伴 TP53 突变 MCL 患者的耐受性和疗效。

主要研究方法：这项多中心、研究者发起的2期临床试验纳入了初治的MCL患者。所有入组的患者需为伴TP53突变和 ECOG PS≤2，ANC>1，PLT>75，HGB≥9（除非是由于MCL所致）。BOVen方案治疗每28天为1个周期。治疗持续时间至少为2年，主要终点为2 年PFS。使用 Lugano标准评估患者的缓解情况。研究将使用 Kaplan-Meier 方法对PFS和OS进行评估。此外，研究还将采用Adaptive clonoSEQ®分析法对外周血微小残留病（PB-MRD）进行评估。如果患者达到了检测不到的 MRD（<10^-6）完全缓解（CR），则在24个治疗周期后停止使用泽布替尼和维奈克拉。随后进行PB-MRD监测，如果患者出现临床疾病进展或MRD可检测（>10^-6），则可对患者进行再治疗。AE按照CTCAE v5标准进行评估。

主要研究结果

共有25例患者入组（截至 2023年5月15日）。中位年龄为 65 岁。治疗总体耐受良好，最常见的治疗相关不良事件（AE）（≥20%）主要为低级别且可控，包括腹泻（52%）和中性粒细胞减少症（28%）等。3级或更高级别的治疗相关AE为中性粒细胞减少症（12%）和输液相关反应（8%）等。中位随访时间为16.1个月。研究期间发生了5起疾病进展和4例死亡。，所有死亡均发生在研究期间正在缓解的患者中。

最佳总体缓解率（ORR）为 95%，其中 88%的患者达到CR。在泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗后C3时，68%的患者达到 PET-CR，在第3周期后，有5例患者转为PET-CR。1 年PFS率和OS率分别为 84%和 96%。16个月的PFS率和16个月OS率分别为 75%和 87%。在16 个月时，小于 65 岁的患者的PFS率和OS率均为100%。7 例患者完成了24个周期的治疗。其中，71%的患者达CR和MRD 无法检测（治疗停止），29%的患者达CR和MRD可检测到（继续治疗）。

在 10-6 MRD敏感性水平下，28%的患者在C3时达MRD检测不到，100%的患者在C13时达MRD检测不到。

主要研究结论

BOVen方案是一种耐受性良好的门诊方案，可为初治的伴TP53突变MCL 患者带来高缓解率和高MRD检测不到率。与高危亚组MCL患者化疗免疫治疗的历史结果相比，BOVen方案治疗的早期PFS和OS估计值更优。基于此数据，BOVen方案可成为伴TP53突变MCL患者有前景的治疗选择。

研究背景

既往研究探索了BTKi联合维奈克拉和CD20单抗的三联疗法作为CLL一线治疗的疗效和安全性，但截至目前，关于该三联疗法在R/R CLL患者中的疗效数据较少。本项2期临床试验旨在评估泽布替尼、维奈克拉和奥妥珠单抗联合治疗R/R CLL的疗效。为了根据不同患者的不同需求定制治疗方案，治疗持续时间基于患者MRD情况而定。此外，研究还进行了基于ctDNA 的MRD监测以及基于ctDNA的耐药性和驱动突变实时筛选。

主要研究方法

CLL2-BZAG研究评估了泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗治疗接受苯达莫司汀（可选）减瘤后R/R CLL的疗效。泽布替尼和维奈克拉持续治疗以及每3个月1次的奥妥珠单抗维持治疗最多进行24 个月或直至在PB中实现深度缓解并且MRD<10^-4（uMRD）检测不到。主要终点是在最终重新分期时通过流式细胞术检测外周血中的uMRD率。

主要研究结果

在2020年11月~2022年10月，研究共入组了40例R/R CLL患者并接受治疗。中位既往治疗次数为1。19 例（47.5%）患者接受了苯达莫司汀减瘤治疗，37 例（92.5%）完成了6个周期治疗，19 例（47.5%）患者已经停止了MRD驱动的维持治疗，其中2例因AE提前停止了维持治疗。

中位观察时间为 21.5 个月，最常见的 AEs 是 COVID-19和输液相关反应等。2例患者发生了≥3 级心脏 AEs

在最终重新分期时，所有患者都获得了一定程度的缓解，其中21例（52.5%）患者达PB中uMRD。在许多患者中，随着时间的推移，缓解不断加深，34 例（85%）患者在研究过程中达到了 PB 中uMRD。伴TP53突变患者（80%）和先前接受过维奈克拉和/或 BTKi 治疗的患者（80%）达uMRD 的比例相似。在18个月时，预估的 PFS 和 OS 率分别为 96%和 96.8%。在 18 个月时，伴TP53突变的患者的PFS 率为100%，而既往接受过BTKi/维纳克拉治疗的患者PFS率为 90%。根据 iwCLL 标准，有2例患者出现疾病进展，但迄今为止没有患者需要后续治疗。在达到 uMRD 并停止治疗的 22 例患者中，只有 1 例患者在后续出现MRD复发（≥10^-4）。

在整个研究过程中，对 281 份配对的血液/血浆样本进行了一系列针对 MRD (FCM) 和 ctDNA (ddPCR) 评估。在最终重新分期时，仍在8 例患者达uMRD 患者的血浆中检测到 VDJ ctDNA。此外，还有4 例患者虽然未检测到ctDNA但仍为MRD 阳性。

主要研究结论

MRD驱动的限时泽布替尼联合维奈克拉和奥妥珠单抗三联疗法在既往接受过BTKi 和/或 维奈克拉治疗的R/R CLL 人群中诱导了深度缓解。除 COVID-19 外，感染相关AE发生率较低，且心脏毒性罕见。