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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液系统肿瘤年终盘点”上，华中科技大学同济医学院附属同济医院黄亮教授以《CAR-T 研究进展与优化探索》为题开展了精彩的学术盘点。CAR-T细胞疗法是一种治疗肿瘤的新型细胞疗法，近年来无论是骨髓瘤亦或是淋巴瘤，CAR-T细胞疗法的表现均十分亮眼，在我国也有不少CAR-T细胞产品进入商业化的临床应用。但无论是安全性或疗效，CAR-T细胞治疗都表现出其瓶颈，如何突破这些局限性，是临床面临的难点与重点。本次会议，黄教授从桥接、联合和维持治疗多方向解析CAR-T细胞治疗未来发展策略。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科副主任
专业方向：淋巴增殖性疾病及免疫治疗
美国希望之城国家医学中心访问学者
中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
以第一或通讯作者在 Blood、Cell Research、STTT、J Allergy Clin Immunol 等期刊发表二十余篇SCI论文
主持国家自然科学基金青年项目和面上项目、科技部国家重点研发计划重点专项子课题和“863”青年科学家专题项目
获评湖北省青年拔尖人才、华中学者晨星岗
CAR-T细胞治疗最新随访数据更新
1. Axi-cel治疗相关数据
在2023年ASH大会上，CAR-T细胞疗法Axi-cel治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的最新5年随访数据更新，该研究数据由美国淋巴瘤CAR-T联盟的17个美国学术中心组成，其数据独立于CAR-T制造商[1]，结果显示，中位随访时间为58个月时，接受Axi-cel治疗患者的中位总生存期（OS）时间为34.9个月（95%CI，23.4-44.8个月），3年、4年和5年的OS率分别为49.1%（95%CI，42.9%-54.9%）、43%（95%Cl，36.8%-48.9%）和40.3%（95%CI，34.2%-46.4%）（图1）。另外，该研究还评估了晚期非复发死亡（NRM）的原因。NRM的发生主要是由于感染和继发性恶性肿瘤。因此，该研究支持了Axi-cel在LBCL的治疗潜力，但也强调了其在这一高风险患者中出现NRM的竞争风险，同时强调了Axi-cel回输后的重要生存问题。
图1 Axi-cel治疗5年生存分析
同样也是在2023年ASH大会上，来自法国的学者首次将axi-cel作为2L治疗用于早期复发难治（R/R）LBCL患者治疗的真实世界数据[2]。该研究报告了65例患者的安全性：95%的患者出现了细胞因子释放综合症（CRS），但是只有3名患者（<5%）出现了≥3级的CRS。43%的病例出现神经毒性，其中6名患者（9%）出现≥3级的神经毒性。在随访至少1个月的52名患者中，1个月的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）分别为76.9%和57.7%。基于以上初步分析的结果表明，在真实世界中，对于适合移植和不适合移植的患者，Axi-cel用于2L治疗R/RLBCL均是可行和安全的。同时，也有一项多中心回顾性队列研究，采用倾向评分匹配，旨在比较Axi-cel作为2L和3L治疗的疗效、毒性和药代动力学。结果显示， Axi-ceI 2L治疗的ORR和PFS率均优于3L治疗，毒性特征相似。2L CAR-T治疗拥有更高的扩增水平可能提出了在LBCL治疗过程中尽早制备产品的质量和耗竭表型的相关见解[3]。
2. 疗效对比
Liso-cel也是临床上应用相对较广的CAR-T细胞产品，FDA已批准其用于R/R 滤泡性淋巴瘤（FL），双特异性抗体近年来的进展亦十分喜人，Mosunetuzumab同样获批用于R/R FL。Liso-cel和mosunetuzumab的相对疗效和安全性尚不清楚，缺乏在随机试验中进行头对头比较。有研究采用匹配调整间接比较（MAIC）方法比较Liso-cel（数据来自TRANSCEND FL，NCT04245839）和Mosunetuzumab（数据来自GO29781，NCT02500407）治疗R/RFL患者3L+的疗效和安全性[4]（表1）。在这项MAIC中，与Mosunetuzumab相比，Liso-cel的疗效更好。Liso-cel的≥3级CRS、3-4级严重感染和使用皮质类固醇治疗CRS的发生率较低；然而，Liso-cel的任何等级CRS、任何等级NE和使用托珠单抗治疗CRS的发生率较高。这些研究结果表明，作为R/R FL的3L+治疗方案，Liso-cel比mosunetuzumab具有潜在的积极效益-风险特征。
表1 疗效和安全性比较的数据来源
CAR-T细胞疗法疗效影响因素与优化策略
1. 联合靶向
抗原逃逸是CAR-T细胞治疗后复发的主要原因之一，会导致CD19 阴性复发，而CD19 阴性复发也是限制CAR-T细胞治疗远期疗效的主要原因之一。抗原逃逸的机制主要包括CD19结合肽段的丢失（突变、剪接变异、蛋白折叠错误）、系别转换（MLL1，E2A/PBX1）和CD19阴性克隆演进三种，常采用桥接移植或多抗原靶向的策略克服这种情况发生[5]。
我国同济医院学者提出的CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法或可克服抗原逃逸现象的发生。此种方法主要采用CAR19和CAR22 T细胞序贯输注的治疗方案，是一项开放性、单臂、单中心的临床试验。在我国，CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法主要有两种流程，第一种是同时输注CAR-T细胞，第二种是根据患者病情间隔进行CAR-T细胞的连续输注。
根据2020年发表在Blood上的数据可以看到，在缓解率方面，治疗之后的ORR为72.2%，CR为50%；在随访与生存方面，中位随访时间为14个月，最长随访时间为27.4个月，其中，中位PFS为9.9个月，12个月PFS为50.0%（95%CI，33.4，64.5），预期中位OS为18个月，12个月OS为55.3%（95%CI，38.3，69.3）。研究结果显示，不同的亚组ORR相差不大，所以在缓解率的影响因素分析的话它能够克服不良临床特征（图2）[6]。
图2 不同亚组之间的ORR对比
值得关注的是，序贯输注CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法的阴性复发率更低，在50例患者中仅有一例患者出现了CD19和CD22都丢失的双阴性复发的情况，其余患者基本都是阳性复发，因此序贯输注CAR-T细胞“鸡尾酒”疗法极大程度上，可克服单靶治疗的靶点逃逸所带来的阴性复发的影响。
另外，韩卫东教授及其团队在Blood上发表的双靶点CAR-T细胞疗法，使用串联型CD19/CD20 CAR工程改造的T细胞治疗R/R B-NHL患者的相关内容[7]。相比于传统手段治疗R/R B-NHL，此种方法不仅对肿瘤有更好的清除作用，还具有强扩增与持久的存活能力。从临床数据可以看出，此种治疗方法的ORR达到79%，CR为71%，12个月PFS为64%[7]。另外，双靶点CAR-T细胞疗法CD19/CD22 CAR-T的临床研究亦取得了显著疗效，也是未来对抗肿瘤抗原逃逸的重要发展策略[8, 9]。
2. 联合移植
有研究结合自体造血干细胞移植（ASCT）和CD19/CD22 CAR-T治疗R/R B-NHL[10]。该治疗策略在3个月时的ORR为90.5%，包括81.0%的CR和9.5%的PR。在平均24.3个月的随访期间，1年和2年的PFS分别达到85.7%和83.3%，2年OS为83.3%。此外，治疗3个月后有反应的患者的PFS和OS显著优于无反应患者（图3）。
图3 联合移植相关疗效
另外，针对TP53突变患者，自体移植后续CAR-T治疗展现更高的ORR和CR。在一项研究中，共有123名R/R侵袭性B-NHL伴TP53突变患者参与，实验A组仅接受CAR-T治疗，而实验B组接受自体移植后续CAR-T治疗。实验A组的最高ORR为87.1%，CR为45.2%，而实验B组的最高ORR为92.9%，CR为82.1%。该研究的初步结果证实，CAR19/22-T细胞治疗对于R/R侵袭性B-NHL伴TP53突变患者有效； CAR-T细胞治疗联合ASCT进一步改善了伴TP53突变B-NHL患者的长期预后[11]。
3. 联合抗体与小分子药物
CAR-T联合PD-L1/PD-1抑制剂疗效及安全性良好，在PLATFORM研究中，≥3级CRS为0，≥3级NE为7%；ZUMA-6研究中，≥3级CRS为4%，≥3级NE为29%；PORTIA研究中，≥3级CRS和≥3级NE都为0；ALEXANDER研究中，≥3级CRS为2%，≥3级NE为4%（表2）。
表2 CAR-T联合PD-L1/PD-1抑制剂疗效及安全性汇总
综上，难治/复发淋巴瘤具有高度异质性，需要不断尝试新的诊疗和评估模式；CAR-T细胞疗法是难治复发、移植后复发、挽救治疗失败/复发患者的治疗选择，治疗线数不断前移；ASCT序贯CAR-T治疗R/R LBCL疗效可靠，安全性可控，有可能克服临床和遗传高危因素的不良预后影响；合理的桥接、联合以及维持治疗可能进一步提高CAR-T疗法的疗效，还需在CAR-T治疗全程中整体考虑。
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