目前，三联疗法（硼替佐米、来那度胺和地塞米松，VRd）或四联疗法（达雷妥尤单抗、硼替佐米、沙利度胺和地塞米松，D-VTd）诱导治疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT），然后再用来那度胺维持治疗是符合移植条件（TE）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗方法。
而最近提出的卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）三联疗法序贯移植的方案也已在TE-NDMM患者中显示出较高的疗效和良好的安全性。此外，在VTd、VRd或KRd基础上引入达雷妥尤单抗（Daratumumab，D）也能使TE-NDMM患者获得较深的缓解率和较高的微小残留疾病（MRD）率。与单次移植先比，串联移植使TE-NDMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有所改善。
在此背景下，法国骨髓瘤协作组（IFM）开展了一项Ⅱ期研究，评估了D-KRd诱导和巩固治疗联合串联移植治疗高危（HR）TE-NDMM的可行性和疗效。近日，该研究结果已发表于Blood杂志上，【肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，以飨读者。
研究方法
这项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究于2019年7月至2021年3月在IFM的11个中心进行。纳入的患者为年龄≤65岁，既往未经治疗的有症状NDMM患者，血清（>0.5g/dL）或尿液（>0.2g/24h）中存在可测量的M蛋白。符合移植条件，ECOG PS ≤ 2，肾功能良好，并且经FISH分析存在高危细胞遗传学异常del(17p)、t(4;14) 或 t(14;16)中至少一种（阳性阈值为30%）。
主要研究终点为完成二次移植的患者比例。次要终点包括每个治疗阶段的缓解率[总体缓解率（ORR）、部分缓解（PR）、非常好的部分缓解（VGPR）、完全缓解（CR）和严格完全缓解（sCR）]和MRD阴性率、干细胞采集质量、PFS、OS和安全性。
研究结果
2019年7月至2021年3月期间，本研究共纳入了50例符合条件的有症状TE NDMM患者。表1汇总了患者的人口统计学特征和基线疾病特征。
患者中位年龄为57岁（38~65岁）。R-ISS Ⅱ期和Ⅲ期的患者分别有38例患者（76%）和12例患者（24%）。43例患者在基线时进行了PET-CT检查，其中4例（9.3%）伴有髓外病变。3例患者（6%）符合原发性浆细胞白血病的标准（循环浆细胞>5%）。根据纳入标准，所有患者都具有高风险细胞遗传学特征。
表1. 患者人口统计学和基线疾病特征
总体而言，46例（92%）患者完成了诱导治疗（2例患者出现PD，2例患者因AE终止治疗），42例（84%）患者接受了第一次ASCT（4例患者干细胞采集失败）。40例患者（80%）完成了巩固治疗（1例患者撤回同意书，1例患者因AE终止治疗），36例患者（72%）完成了第二次移植（4例患者干细胞采集失败）。由于至少70%的患者完成了第二次移植，研究达到了主要终点。总体而言，14例患者因干细胞采集不足（8例）、发生PD（5例）或AE（1例）而在维持治疗前停止治疗。36例患者进入维持治疗阶段。24例患者的维持治疗仍在进行中，6例患者现已完成维持治疗。
干细胞采集
27例患者在第6个周期的诱导治疗后进行了干细胞采集，中位CD 34+细胞产量为6.1（0~16） × 106 /kg，其中6例患者采集的干细胞数量不足以进行串联移植。因此，对研究方案进行了修订，为在第3周期诱导后采干。21例患者在第3周期后进行了干细胞采集，中位CD 34+细胞产量为8.3（4.1~26）× 106/kg，其中仍有2例患者不足以进行串联移植。
缓解率和MRD阴性率
在符合方案人群中（n=46），诱导治疗结束时的ORR为95%，包括VGPR率为60%和CR/sCR率为31%。巩固治疗前的CR/sCR率为48%，早期巩固治疗结束时为70%，维持治疗前为81%（图1A）。
在诱导治疗（39/48）、首次移植（37/42）、巩固治疗（32/41）和第二次移植（33/36）后进行了MRD分析（以10-5和10-6为阈值）（图1B）。诱导治疗后，阈值为10-5时MRD阴性率为53%，阈值为10-6时MRD阴性率为43%。在维持治疗前，符合方案人群中，10-5时的MRD阴性率为97%，10-6时为94%。在意向性治疗人群（n=50）中，维持治疗前，10-5时的MRD阴性率为64%，10-6时为62%。
图1. 缓解率和MRD随时间变化情况
生存结局
截至2023年7月，治疗开始后的中位随访时间为33个月。9例患者出现PD，其中2例患者因干细胞采集失败（n=1）或不良事件（AE；n=1）而退出研究。2例患者在诱导治疗阶段出现PD，5例患者在维持治疗阶段出现PD。在这5例患者中，4例在维持治疗前达到MRD阴性（10-6）。
7例患者死亡：5例患者死于骨髓瘤进展，2例患者死于AE。中位PFS和OS均未达到。30个月的PFS生存率为80%，30个月的OS生存率为91%（图2）。
本研究分析了细胞遗传亚组（t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、gain(1q)、del(1p)、>2 HR异常）、髓外疾病、R-ISS等基线参数对预后的影响。这些参数均与较差的PFS或缓解（诱导治疗后缓解、诱导治疗后MRD）无显著相关性。在3例原发性PCL患者中，有1例患者在诱导治疗期间出现了早期PD，另外3例患者目前仍无进展，仍在接受维持治疗。
图2. PFS和OS
安全性
2例患者死于与D-KRd相关的AE：脓毒性休克（n=1，诱导治疗期间）和与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（n=1，维持治疗期间）。总体而言，有4例（8%）患者因治疗相关毒性而永久终止治疗：2例患者在诱导治疗期间（肿瘤溶解综合征、COVID-19感染），1例患者在巩固治疗期间（COVID-19感染），1例患者在维持治疗期间（JC病毒感染）。
分别有23例（46%）、37例（74%）和17例（34%）患者对卡非佐米、来那度胺或地塞米松进行了减量。至少有10%的患者报告了AE，详见表2。在诱导治疗期间，中性粒细胞减少症是最常见的血液学治疗相关AE，发生率为36%（18例），主要是3级或4级（16例）。在非血液学毒性方面，最常见的AE是感染（42%）、胃肠道症状（48%）、疲劳（26%）和精神症状（20%），大多为1级或2级。在巩固治疗期间，中性粒细胞减少症是最常见的血液学治疗相关AE，发生率为21%(9例)生，主要是3级或4级（6例）。在非血液学毒性方面，最常见的AE是感染（35%）、胃肠道症状（35%）、疲劳（19%）和精神症状（20%），大多为1级或2级。
总体而言，在诱导和巩固治疗期间，分别有7例（14%）和3例（7%）患者出现感觉性周围神经病变，均为1级或2级。5例患者（10%）出现了深静脉血栓，所有病例均发生在诱导治疗期间。1例患者（2%）出现卡非佐米相关的可逆性2级心功能不全。
表2. 诱导治疗和巩固治疗期间报告的AE（>10%）
总结
总之，D-KRd联合串联移植在HR TE-NDMM患者中是可行的，并能带来较高的MRD阴性率和PFS率。目前，MIDAS（NCT04934475）Ⅲ期随机试验正在评估这种方法（抗CD38-KRd联合串联移植）对诱导治疗后MRD阳性患者的疗效。
Touzeau C, et al. Daratumumab Carfilzomib Lenalidomide and Dexamethasone with tandem transplant in high-risk newly diagnosed myeloma.Blood . 2024 Feb 23:blood.2023023597. doi: 10.1182/blood.2023023597.
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