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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“血液系统肿瘤年终盘点”上，苏州大学附属第一医院傅琤琤教授以《2023年骨髓瘤重磅研究》为题开展了精彩的学术盘点。2023年多发性骨髓瘤（MM）治疗领域新型药物与治疗策略进展迅速，多个研究结果着MM治疗领域有望迎来更多新药，为患者提供更为有效的治疗选项，展望更好的治疗前景。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师
副教授，硕士生导师
中华医学会血液分会浆细胞学组副组长
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
女医师协会靶向治疗专委会委员
江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长
中国医药教育协会血液学专业委员会常务委员
亚太骨髓瘤网成员
国际骨髓瘤协会成员
作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。
因人制宜，新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）最新研究疗进展
对于适合移植的NDMM患者，RVD诱导后自体造血干细胞移植（HSCT）并给予来那度胺维持治疗是当前的标准治疗。GRIFFIN研究评估了达雷妥尤单抗联合RVD（D-RVD）在该类患者中的疗效和安全性，纳入18-70岁、根据IMWG标准具有可检测疾病、ECOG 0-2、适合大剂量治疗和自体HSCT的NDMM患者，1:1随机进入D-RVD或RVD组。初步分析显示在自体HSCT巩固治疗后，D-RVd较RVD可显著改善严格意义的完全缓解(sCR)率（42% vs.32%，p=0.068），且达雷妥尤单抗治疗12周未显著影响干细胞动员或采集。GRIFFIN研究最终分析（中位随访时间超过4年）显示，在适合移植的NDMM中，在一线RVd诱导和巩固治疗以及来那度胺维持治疗的基础上加用达雷妥尤单抗与RVd单独治疗相比具有更优的临床获益，可降低进展或死亡风险（HR=0.45，P=0.032）[1]。
图1 GRIFFIN研究主要结果
目前研究发现达雷妥尤单抗的皮下制剂在效果和药代动力学方面不劣于静脉注射达雷妥尤单抗，并且安全性相似，但它的输注相关反应显着减少，可以对所有患者进行单剂量给药，给药时间较短（3-5分钟）。基于此，2023年，NEJM杂志发布了PERSEUS研究的最新结果，该研究探讨了达雷妥尤单抗皮下制剂的临床疗效与安全性（皮下制剂D-VRd vs VRd）。DVRd方案显著延长了适宜移植NDMM患者的无进展生存期（PFS），提升了深度缓解率[2]。结合已经报道的GRIFFIN研究结果，研究者们认为，与VRd方案一致，DVRd四药联合方案诱导后移植，以及DR联合维持治疗，也可以让适宜移植新诊断骨髓瘤患者获益，这有望成为此类患者的一线标准治疗策略。
图2 PERSEUS研究主要结果
值得一提的是，Leukemia杂志报道的伊沙妥昔单抗联合VRD研究，结果显示该方案在老年患者和不适合移植NDMM患者中的有效性和安全性均良好[3]。傅琤琤教授总结道，以上结果均进一步加强了现有证据，支持在适合移植的NDMM患者的联合方案中使用达雷妥尤单抗或者伊沙妥昔单抗的免疫治疗。在未来，我们持续开展相关研究，为患者提供更优质的治疗方案。
另外，高危细胞遗传学异常（HRCA）的NDMM患者存在未满足临床需求。Lancet Oncology报道了FORTE研究一项预先计划的细胞遗传学亚组分析，旨在探讨高危细胞遗传学异常对FORTE研究中接受治疗患者临床结局的影响[4]。结果显示，对于新诊断的多发性骨髓瘤患者，基于卡非佐米的三药联合方案无论是否移植，在无HRCA和含1个HRCA的患者中可获得相似的4年PFS率及1年持续MRD阴性率，可克服存在单一HRCA的进展或死亡高风险。
前线治疗优化，复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）最新研究疗进展
1. CD38单抗
在RRMM治疗领域，2023年有两项随机的、开放标签的期临床试验值得关注——D-Vd（CASTOR）和D-Rd（POLLUX）。
CASTOR是一项针对RRMM的多中心、随机、开放标签的III期研究，符合条件的患者被随机分配到达雷妥尤单抗联合Vd（D-Vd）组（直到疾病进展）和Vd组（最多8个周期）。在初步分析和方案修订后，接受Vd治疗的患者在疾病进展后接受达雷妥尤单抗单药治疗[5]。该研究结果结合III期POLLUX研究中DRd较Rd的总生存期（OS）结果，首次证明了含达雷妥尤单抗方案在RRMM患者中的OS获益。
POLLUX是一项针对RRMM的多中心、随机、开放标签的III期研究，符合条件的患者被随机分配到达雷妥尤单抗联合Rd（D-Rd）组和Rd组。在初步分析和方案修订后，接受Rd治疗的患者在疾病进展后接受达雷妥尤单抗单药治疗[6]。POLLUX亚组分析结果补充了CASTOR研究报道的结果，CASTOR研究表明，既往1线治疗患者D-Vd治疗的OS改善最显著。不适合移植NDMM的二项III期研究（ALCYONE和MAIA）也表明，与单独标准治疗（SOC）相比，增加达雷妥尤单抗可显著延长OS和PFS。鉴于含达雷妥尤单抗方案对于NDMM和RRMM均有OS获益，早期使用达雷妥尤单抗应考虑作为SOC，以实现深度持久缓解和长期疾病控制。
2. CAR-T细胞治疗
其次，在细胞治疗领域。2023年发布的CARTITUDE-4研究（NCT04181827）是全球多中心、开放标签的II期随机对照临床试验评估与SOC相比cilta-cel在RRMM（1-3线，来那度胺难治）中的疗效和安全性[7]。研究结果显示，Cilta-cel显著延长了来那度胺难治MM患者的PFS，在所有亚组中都有获益。同时，显著增加了客观缓解率（ORR）和反应深度，在cilta-cel治疗组ORR为99%，86%≥CR，72%MRD阴性（10-5），不良反应可控。因此，Cilta-cel有望成为来那度胺难治的MM患者首次复发的标准治疗。
无独有偶，KarMMa-3研究是全球多中心、开放标签的随机III期临床试验评估与SOC相比，CAR-T细胞治疗产品Ide-ceI在RRMM（2-4线）中的疗效和安全性[8]。在该试验中，Ide-cel治疗的PFS明显长于标准治疗方案，且缓解更深。值得注意的是，Ide-cel的单次输注便能带来治疗获益，而标准疗法需要持续治疗。
此外，一些新型CART治疗如以GPRC5D为靶点的也在初步临床研究中显示出良好的疗效。
3. 双特异性抗体
Elranatamab是一种人源化的BCMA-CD3双特异性抗体。在正在进行的2期MagnetisMM-3试验中，复发或难治性MM患者在两次递增预激剂量后，每周接受1次皮下注射elranatamab。6个周期后，持续应答者改为双周给药。2023年发布的最新研究，报道了队列A入组患者在未经BCMA靶向治疗（n=123）前的数据。研究结果显示elranatamab诱导了深度和持久的应答，具有可管理的安全性，改用双周给药可能在不影响疗效的前提下提高长期安全性[9]。
小结
简而言之，多项研究表明在骨髓瘤治疗领域取得了重要进展。可移植NDMM患者，在VRD基础上联合CD38单抗治疗可加深疾病控制效果并延长控制时间。对于早期复发患者，采用DVD/DRD方案不仅在PFS方面有所获益，同时在OS和PFS2方面也取得了积极进展。然而，针对来那度胺后或耐药人群的疗效尚不明显。
对于NDMM高危患者，采用KRD/DKRD联合移植，并实施巩固、维持治疗模式，似乎可以克服单一高危遗传学因素带来的不良预后。另外，在早期复发且来那度胺耐药的患者中，cilta-cel CART治疗显示出优于标准治疗如DPD、PVD的疗效。
而对于RRMM，三线以上治疗失败患者，BCMA-双抗治疗成为新的治疗适应症，而ide-cel CART治疗也显示出优于现有标准方法的效果。随着更多新药的出现，骨髓瘤治疗前景充满希望。
[1] VOORHEES P M， SBOROV D W， LAUBACH J， et al. Addition of daratumumab to lenalidomide， bortezomib， and dexamethasone for transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (GRIFFIN): final analysis of an open-label， randomised， phase 2 trial [J]. Lancet Haematol， 2023， 10(10): e825-e37.
[2] SONNEVELD P， DIMOPOULOS M A， BOCCADORO M， et al. Daratumumab， Bortezomib， Lenalidomide， and Dexamethasone for Multiple Myeloma [J]. New England Journal of Medicine， 2023， 390(4): 301-13.
[3] OCIO E M， PERROT A， BORIES P， et al. Efficacy and safety of isatuximab plus bortezomib， lenalidomide， and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma ineligible/with no immediate intent for autologous stem cell transplantation [J]. Leukemia， 2023， 37(7): 1521-9.
[4] MINA R， MUSTO P， ROTA-SCALABRINI D， et al. Carfilzomib induction， consolidation， and maintenance with or without autologous stem-cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: pre-planned cytogenetic subgroup analysis of the randomised， phase 2 FORTE trial [J]. Lancet Oncol， 2023， 24(1): 64-76.
[5] SONNEVELD P， CHANAN-KHAN A， WEISEL K， et al. Overall Survival With Daratumumab， Bortezomib， and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized， Open-Label， Phase III Trial [J]. J Clin Oncol， 2023， 41(8): 1600-9.
[6] DIMOPOULOS M A， ORIOL A， NAHI H， et al. Overall Survival With Daratumumab， Lenalidomide， and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (POLLUX): A Randomized， Open-Label， Phase III Trial [J]. J Clin Oncol， 2023， 41(8): 1590-9.
[7] SAN-MIGUEL J， DHAKAL B， YONG K， et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma [J]. N Engl J Med， 2023， 389(4): 335-47.
[8] RODRIGUEZ-OTERO P， AILAWADHI S， ARNULF B， et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma [J]. N Engl J Med， 2023， 388(11): 1002-14.
[9] LESOKHIN A M， TOMASSON M H， ARNULF B， et al. Elranatamab in relapsed or refractory multiple myeloma: phase 2 MagnetisMM-3 trial results [J]. Nat Med， 2023， 29(9): 2259-67.
排版编辑：樊雅琦
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