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在医学的征途上，每一次突破都可能为患者带来新的希望。2023年，早期乳腺癌的研究领域再次迎来了一系列令人瞩目的进展。为深入挖掘这些前沿动态，肿瘤资讯特邀广东省人民医院廖宁教授，为我们深入解读2023年早期乳腺癌的三大核心议题：如何实现更精准的个体化治疗（包括降阶梯与升阶梯治疗策略的探讨）、如何利用非传统研究设计和真实世界数据来指导临床实践，以及如何全面关注患者的整体治疗过程。廖宁教授从预防、局部治疗、全身治疗以及生存与支持治疗四个关键维度，为我们详细梳理了本年度早期乳腺癌研究的最新成果。
医学博士，教授，博士生导师
广东省人民医院外科乳腺科行政主任
美国肿瘤外科医师协会（SSO）国际理事会理事
国际前哨淋巴结协会（ISNS）国际理事会理事
美国NCCN乳腺癌指南（中文版）专家组成员
国家卫生健康委员会医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员
国家卫生健康委员会《乳腺癌诊断指南》专家组成员
国家卫生健康委员会合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员
早期乳腺癌预防研究进展
在预防研究领域，伦敦玛丽女王大学Jack Cuzick教授领衔的研究团队探索了如何通过血液雌激素水平的测量，精准识别出最有可能从芳香酶抑制剂（AI）预防治疗中获益的高风险人群。他们分析了IBIS-II预防试验的数据，这是一项2003至2012年针对阿那曲唑预防高危绝经后乳腺癌女性的国际随机对照试验[1,2]。这项研究通过对3864位女性进行长达5年的观察，发现服用阿那曲唑的女性乳腺癌风险降低了49%，其中浸润性雌性激素受体阳性乳腺癌的风险降低了54%，导管原位癌的风险降低了59%。进一步的分析显示，血液中雌二醇与性激素结合球蛋白（SHBG）的比值较高的女性，从阿那曲唑治疗中获益更多。这一发现不仅为个性化预防策略开辟了新视野，而且强调了基线雌二醇水平在AI治疗效果中的关键作用。此外，这项研究还激发了对未来利用外周血生物标志物来定制癌症预防措施和优化治疗剂量，以减少毒性的期待，为乳腺癌的预防治疗带来了新的希望。
表1 雌二醇/SHBG水平与阿那曲唑治疗获益的关系
早期乳腺癌局部治疗研究进展
在局部治疗领域，SENOMAC研究为腋窝淋巴结低负荷的乳腺癌患者是否需要腋窝淋巴结清扫（ALND）问题提供了重要信息[3]。SENOMAC研究纳入2539例cT1-3N0原发性乳腺癌和1~2个前哨淋巴结（SLN）宏转移患者，入组患者随机分至进行ALND组（标准组）和不进行ALND组（试验组）。研究数据显示，对于T1-T3期原发浸润性乳腺癌或≤2个SLN宏转移患者，ALND与否不影响无复发生存期（RFS）（HR=0.89；95% CI：0.66~1.19）。这一发现为低负荷SLN转移患者豁免ALND提供了有力证据。
图1 SENOMAC研究RFS结局
NSABP B-51/RTOG 1304对于新辅助化疗后达到ypN0的患者是否需要局部淋巴结放疗（RNI）的问题提供了证据[4]。NSABP B-51/RTOG 1304是一项3期试验，纳入了1556例cT1-3N1M0乳腺癌患者，患者被随机分配到无RNI组与RNI组。结果发现，新辅助化疗后达到ypN0的患者，RNI并未显著改善无复发间期（IBC-RFI）（HR=0.88；95% CI：0.6~1.29）、无远处复发间隔（DRFI）（HR=1；95% CI：0.67~1.51）无病生存期（DFS）和总生存期（OS）等结局。这表明，对于这类患者，豁免RNI或许可行。
图2 NSABP B-51/RTOG 1304研究IBC-RFI（左）和DRFI（右）结局
OPBC05/EUBREAST-14R/ICARO是一项多中心回顾性研究，旨在明确与ALND的相关因素，并比较在SLN中残留孤立肿瘤细胞（ITCs）后，接受ALND患者和不接受ALND患者的肿瘤预后[5]。研究纳入412例cT1-4N0-3患者。这些患者先接受新辅助治疗，然后进行SLNB或靶向腋窝清扫（TAD）以进行腋窝分期并试图发现残留ITCs。腋窝治疗包括完成ALND和/或淋巴结放疗。研究结果表明，接受ALND治疗的患者与未接受ALND治疗的患者在腋窝复发、局部复发以及任何浸润性复发的发生率上无统计学差异。该研究证实，新辅助治疗后残留ITCs的患者肿瘤负荷较低，豁免ALND具有一定可行性。
图3 OPBC05/EUBREAST-14R/ICARO研究的腋窝复发和任何浸润性复发的结局
早期乳腺癌全身治疗研究进展
在全身治疗领域，免疫治疗在ER阳性早期乳腺癌中的应用取得了显著进展。Ⅲ期KEYNOTE-756研究旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂+化疗新辅助治疗，随后帕博利珠单抗辅助治疗在早期、高危ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效。研究显示，新辅助化疗联合帕博利珠单抗显著提高了患者的病理完全缓解（pCR）率，绝对差异为8.5%（95%CI：4.2~12.8）[6]。CheckMate 7FL研究是评估纳武利尤单抗或安慰剂+新辅助化疗随后进行辅助内分泌治疗用于高风险、早期ER+/HER2-乳腺癌的Ⅲ期临床试验该，研究也观察到了显著的pCR获益，绝对差异为10.5%（95%CI：4.0~16.9）[7]。这些发现让我们期待EFS数据的出炉，并需要确定预测无事件生存率（EFS）/pCR的最佳生物标志物组合。
图4 KEYNOTE-756研究和CheckMate 7FL研究的pCR结果
在三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗领域，KEYNOTE-522研究更新的5年EFS结局再次传来喜讯。该研究比较了新辅助帕博利珠单抗+化疗/辅助帕博利珠单抗与新辅助安慰剂+化疗/辅助安慰剂治疗早期TNBC患者的疗效。结果显示，帕博利珠单抗组的5年EFS显著优于安慰剂组（HR=0.63；95% CI：0.49~0.81），且这一改善在所有亚组中均得到体现[8]。
图5 KEYNOTE-522研究的5年EFS结局
此外，在HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助强化治疗领域，Ⅲ期NATALEE试验的最新结果揭示了一个令人鼓舞的趋势。该试验在标准辅助非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗中加入瑞波西利，对有复发风险的Ⅱ期和Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括无淋巴结转移的患者）展现出显著的无浸润性疾病生存期（IDFS）改善（HR=0.749；95%CI：0.628~0.892）[9]。Ⅲ期MonarchE研究发现在高危、HR+/HER2-、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者中，使用阿贝西利联合内分泌治疗两年，5年IDFS和无远处复发生存期（DRFS）的绝对改善分别达到了7.6%和6.7% [10]。NATALEE和MonarchE研究均证实了CDK4/6抑制剂在改善IDFS方面的潜力。然而，这些强化内分泌治疗是否能够替代化疗，以及患者的依从性和药物毒性问题，仍需进一步的研究来解答。
图6 NATALEE研究的IDFS结局
图7 MonarchE研究的IDFS和DRFS结局
早期乳腺癌生存和支持治疗研究进展
生存和支持治疗领域，我们见证了显著的进步，BWEL试验的发现强调了长期随访和改善生活方式在早期乳腺癌患者获得良好预后中的关键作用[11]。在生育力保护方面，POSITIVE研究深入探讨了内分泌反应性早期乳腺癌绝经前女性患者暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠的安全性和妊娠结局。截至2022年6月1日，368例（74.0%）患者至少有过一次妊娠，其中317例（63.8%）患者至少有一次活产[12]。对于HR阳性早期乳腺癌患者而言，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠并未增加复发风险或与妊娠相关的乳腺癌事件风险。这些研究成果不仅对患者的生活质量产生了积极影响，也为她们的生育选择提供了宝贵的科学支持。
表2 试验期间至少有一次妊娠的患者的妊娠结局
总结
2023年，早期乳腺癌在疾病诊治的各个阶段都取得了一系列重要进展，这些成果不仅为患者带来了新的治疗选择，也为临床实践提供了新的指导方向。我们期待在2024年及未来，早期乳腺癌的治疗将继续取得更多突破，为患者带来更多的希望和更好的生活质量。
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