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【中国好声音】林桐榆、洪煌明及梁洋教授合作发文——增加PD-1单抗的免疫疗法可显著改善非上呼吸消化道NKTCL的预后

02月24日

编译：肿瘤资讯
审校：四川省肿瘤医院洪煌明教授

来源：肿瘤资讯

NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)是一种高度异质性的疾病，大多发生在上呼吸消化道（UAT），尤其是鼻腔，但也可出现在非上呼吸消化道（NUAT）。目前，大多数基于测序的研究主要集中在UAT-NKTCL，对NUAT-NKTCL的基因组改变景观了解较少。近日，四川省肿瘤医院林桐榆教授、洪煌明教授及中山大学附属肿瘤医院梁洋教授作为共同通讯作者在Leukemia杂志发表了一项关于NKTCL突变景观的全基因组分析^[1]，并将NUAT-NKTCL与UAT-NKTCL进行比较，以阐明这种罕见恶性肿瘤的发病机制。该研究结果显示，NUAT-NKTCL在临床特征和突变谱方面与UAT患者有明显区别，NUAT-NKTCL患者基因组不稳定性更高。相较于单独化疗，增加PD-1单抗的免疫疗法可显著改善NUAT-NKTCL患者的无进展生存率(53.9% vs. 17.0%，P = 0.009)和总生存率(63.7% vs. 29.2%，P = 0.01)。本文特将相关内容精编整理，以供学习。

研究背景

NK/T细胞淋巴瘤(NKTCL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒（EBV）感染密切相关，亚洲人群发病率高。NKTCL大多发生在上呼吸消化道（UAT），尤其是鼻腔，但也可出现在非上呼吸消化道（NUAT），包括皮肤、胃肠道、肺部等。与 UAT-NKTCL 相比，NUAT-NKTCL 具有更多不良临床特征，预后更差。然而，目前对NUAT-NKTCL分子发病机制了解较少，缺乏有效治疗策略。

研究设计

该研究回顾性地纳入了2012年1月至2021年12月期间在中国14家医院诊断为NKTCL的患者。UAT-NKTCL定义为局限于UAT的病灶，而NUAT-NKTCL则是指发生于其他部位的病灶，同时累及UAT和其他部位的患者定义为UAT-NKTCL。应用全基因组测序(WGS)和全外显子组测序(WES)检测患者突变谱。使用倾向评分匹配（PSM）对单独接受化疗和接受免疫化疗的患者的临床特征进行匹配。

研究结果

患者基线特征

该研究共纳入1766例NKTCL患者，最终分析纳入1589例患者（1393例为UAT-NKTCL，196例为NUAT-NKTCL）。与UAT-NKTCL患者相比，NUAT-NKTCL患者更常出现B症状、体能状态更差、Ann Arbor分期更晚，治疗前EBV-DNA阳性比例更高，IPI和PINK评分更高（表1）。在NUAT-NKTCL队列中，皮肤和软组织是最常见的原发病变部位，其次是胃肠道。UAT-NKTCL和NUAT-NKTCL的TCR基因重排阳性差异未达到统计学意义。

表1 患者基线特征

治疗方案和临床结局

UAT-NKTCL一线治疗为化疗伴或不伴放疗，几乎所有NUAT-NKTCL患者进行了化疗，P-GEMOX是最常用的一线化疗方案。37例NUAT-NKTCL患者接受PD-1单抗联合P-GEMOX作为一线治疗方案。中位随访43.0个月，NUAT-NKTCL组5年无进展生存期（PFS）为23.3%，显著差于UAT组（64.2%，P < 0.001，图1A），总生存期（OS）也显著劣于UAT组（5年OS 29.3% vs. 71.1%，P < 0.001，图1B）。

图1 按疾病类型分层的NKTCL患者的生存曲线。A无进展生存期；B总生存期

NUAT-NKTCL患者的肿瘤突变负荷高于UAT-NKTCL患者

WGS和WES分析显示UAT-和NUAT-NKTCL患者平均测序深度无显著差异，分别检测到2962个和3713个非沉默体细胞突变，每个样本的体细胞突变中位数为分别为45和83（图2A，B）。NUAT-NKTCL患者的肿瘤突变负荷（TMB）高于UAT-NKTCL（P < 0.001，图2C）。

图2 NKTCL中体细胞突变和TMB特征

UAT-和NUAT-NKTCL患者之间相同和不同突变基因
该研究发现NKTCL存在一系列涉及基因组不稳定性调节的突变基因，DST（25%）基因最常见，其次是PCNT，TRIO和TUBGCP6（图3A）。相较于UAT-NKTCL，NUAT-NKTCL患者更频繁发生的突变基因包括FASN、FN1、MKI67等（图3B）。

图3 UAT-和NUAT-NKTCL的突变谱

NUAT-NKTCL中涉及基因组不稳定性调节的基因CNV异常多于UAT-NKTCL

UAT-和NUAT-NKTCL患者CNV负荷相当（图4A，B）。相较于UAT-NKTCL患者，参与基因组不稳定性的基因如MKI67、IMPDH2、FANCC、CDK6、TRAIP、CDC14B、MCM7、RAD23B，以及与免疫调节相关的基因包括ISG15和TRAIP，其CNV异常多发生在NUAT-NKTCL患者中（图4C）。

图4 NKTCL患者拷贝数变异景观

NUAT-NKTCL患者接受免疫化疗后生存率更高

生存分析方面，该研究最终纳入了128例接受P-GEMOX方案的NUAT-NKTCL患者，其中37例还接受了PD-1单抗治疗。与单独使用P-GEMOX相比，PD-1单抗联合P-GEMOX组的PFS（3年PFS：53.9% vs. 25.1%，P = 0.02）和OS（3年OS：63.7% vs. 36.3%，P = 0.03）得到显著改善（图5A和B）。该研究进一步采用PSM方法匹配免疫化疗和单独化疗人群的临床特征（图5C），结果显示在匹配队列中，增加PD-1单抗治疗仍可显著改善NUAT-NKTCL患者的PFS（3年PFS：53.9% vs.17.0%，P = 0.009，图5D）和OS（3年OS：63.7% vs. 29.2%，P = 0.01）（图5E）。

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图5 按一线治疗分层的NUAT-NKTCL患者的生存

免疫化疗应答NUAT-NKTCL患者更容易发生复发性体细胞突变，疗效与PD-L1表达水平无关

该研究进一步分析了NUAT-NKTCL患者中免疫化疗应答者和无应答者的WES数据，结果提示免疫化疗应答者体细胞基因突变频率更高，其中包括对维持基因组稳定性重要的基因及JAK/STAT通路中的基因（图6A）。携带JAK/STAT通路中基因突变的患者治疗应答率倾向更高（图6B）。此外，免疫化疗应答患者的平均TMB水平高于无应答者，但差异未达到统计学意义（图6D）。通过免疫组化观察到62.5% NUAT-NKTCL患者PD-L1阳性，且患者之间PD-L1阳性比例存在显著差异（图6C）。伴有JAK/STAT通路基因突变患者PD-L1表达倾向更高（图6 B）。PD-L1阳性率在应答者和无应答者之间相当。

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图6 NUAT-NKTCL接受免疫化疗后的体细胞突变和PD-L1表达水平

研究者说

该研究首次全面阐述了NUAT-NKTCL的临床特征和体细胞突变景观，揭示了UAT和NUAT-NKTCL在临床特征、预后和基因组改变方面存在显著差异。此外，将免疫疗法作为一线治疗显著改善了NUAT-NKTCL患者的生存。涉及免疫调节和基因组不稳定性的基因突变可成为预测NUAT-NKTCL免疫化疗疗效的潜在生物标志物。

总之，该研究为NKTCL的临床分子特征提供了新的见解，并为探索NKTCL的精准治疗提供有价值的基础。然而，仍需进一步的前瞻性研究来验证免疫化疗的疗效和相关生物标志物的预测价值。

参考文献

[1] Chen, Z., Huang, H., Huang, H. et al. Genomic features reveal potential benefit of adding anti-PD-1 immunotherapy to treat non-upper aerodigestive tract natural killer/T-cell lymphoma. Leukemia (2024). https://doi.org/10.1038/s41375-024-02171-4.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee