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【中国之声】晚期肺鳞癌一线治疗再添新选择——上海市胸科医院呼吸与危重症医学科在免疫治疗领域再取新成果

02月23日

作者：张波上海市胸科医院

来源：肿瘤资讯

在我国，肺癌的发病率和死亡率都位居前列，鳞状细胞肺癌因驱动基因突变比例较低，靶向治疗机会较少。因此，需要研发新的治疗手段以改善患者预后。派安普利单抗是一款免疫检查点抑制剂，可激活患者自身免疫细胞攻击肿瘤细胞。为进一步验证该药与化疗联合在鳞癌患者中的疗效与安全性，由上海市胸科医院韩宝惠教授与中国人民解放军总医院焦顺昌教授共同牵头，联合全国70余家单位合作完成，2024年2月1日，研究结果在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine，IF：76.2），上海市胸科医院钟华教授为文章第一作者，中国人民解放军总医院孙胜杰教授为文章共同第一作者。联合全国74家单位，共同完成了这一大型III期验证性临床研究^[1]。

研究概述

研究背景

派安普利单抗是目前全球唯一采用IgG1亚型并进行Fc段改造的新型差异化程序性死亡受体1（PD-1）单抗。AK105-302研究旨在明确派安普利单抗联合紫杉醇加卡铂一线治疗不可切除局部晚期或转移性sq-NSCLC的疗效和安全性。

研究方法

AK105-302研究是一项全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT03866993），根据入排标准纳入驱动基因阴性的不可切除局部晚期（ⅢB~ⅢC期）或转移性（Ⅳ期）sq-NSCLC初治患者，按照1:1比例随机分配至派安普利单抗联合化疗组（试验组）或安慰剂联合化疗组（对照组），接受相应的一线治疗和维持治疗。

主要研究终点包括独立影像评审委员会（IRRC）评估的意向性治疗（ITT）人群和PD-L1阳性（TPS≥1%）人群的PFS，均遵循RECIST v1.1标准。次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的无进展生存期（PFS），以及IRRC和研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DoR）。

研究结果

基线资料：自2018年12月至2020年10月，本次研究共计纳入我国74家中心符合条件的患者350例，每组各175例。ITT人群以及PD-L1阳性人群两组间人口统计学和临床病理学基线特征分布均衡，确保了可比性。

主要终点：最终分析数据截至2022年6月1日，中位随访24.7个月。与安慰剂联合化疗组相比，派安普利单抗联合化疗组的中位PFS显著延长，ITT人群（7.6个月 vs 4.2个月）和PD-L1阳性人群（8.1个月vs 4.2个月）中均一致，疾病进展或死亡风险分别降低57%（风险比[HR]=0.43，95%可信区间[CI]：0.33~0.56，P<0.0001）和63%（HR=0.37，95%CI：0.27~0.52，P<0.0001）。

次要终点：截至最终分析时，试验组中位OS暂未达到，但12个月（81.9% vs. 67.3%）、24个月（60.1% vs. 40.1%）、30个月（51.6% vs. 27.0%）的OS率均高于对照组，死亡风险降低了45%（HR=0.55，95%CI：0.40~0.75，P=0.0002）。在所有预设亚组中，包括年龄、基线ECOG PS评分、临床分期、吸烟状态、PD-L1 TPS水平等，IRRC评估的PFS和OS的HR值均倾向于派安普利单抗联合化疗组获益。

肿瘤应答方面，无论IRRC还是研究者评估结果，派安普利单抗联合化疗组均展现了全面优势。IRRC评估中，派安普利单抗联合化疗组的ORR达71%、较安慰剂联合化疗组（44%）大幅提升，更有7%的患者获得了完全缓解（CR）； DCR高达90%，中位DoR接近安慰剂联合化疗组的3倍（8.3个月 vs 3.0个月，P<0.0001）。

安全性：派安普利单抗联合化疗的安全性可控，相较于安慰剂联合化疗未明显增加严重的毒副反应，也未观察到新的安全性信号，且免疫相关不良事件（irAEs）发生率低。

研究结论

与单纯化疗相比，联合派安普利单抗显著改善了不可切除局部晚期或转移性sq-NSCLC患者生存，且安全耐受，提供了新的一线治疗选择。

研究者说

未尽之需显著，免疫治疗破局

肺癌是我国目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤^[2]。NSCLC在肺癌中占比高达80%～85%^[3]，其中sq-NSCLC约占25%^[4-5]。在肺腺癌中，靶向治疗突破了化疗时代的生存水平，但sq-NSCLC驱动基因变异率较低的特点，使EGFR、ALK等靶向治疗难以发挥显著作用。在此背景下，AK105-302研究应运而生，最终不负使命。

高质量临床研究，获国际高度认可

AK105-302研究从我国74个研究中心中入组了350名受试者，其样本量处于同类研究的较高水平，彰显了本研究具备广泛的代表性和指导意义。尽管多达87%的患者处于Ⅳ期，且19%的患者合并骨转移，本研究依然取得了优异的阳性结果。

大幅生存获益，30个月OS率超50%

本次发表的数据显示，无论ITT人群还是PD-L1阳性人群，在含铂双药化疗基础上联合派安普利单抗，均显著降低了疾病进展或死亡风险（分别为57%和63%），获益幅度令人鼓舞。中位随访已24.7个月，试验组中位OS数据尚未完全成熟，然而现有OS率显示12个月（81.9% vs. 67.3%）、24个月（60.1% vs. 40.1%）及30个月（51.6% vs. 27.0%）均高于对照组。其中30个月OS率超过50%的结果十分亮眼，有望更新鳞癌一线治疗的中位OS记录，创造长生存的新局面。在安慰剂联合化疗组中，58%的患者在疾病进展后交叉接受了派安普利单抗单药治疗，但派安普利单抗联合化疗组仍然呈现出获益趋势，目前HR值已低至0.55。

广泛人群获益，深度缓解且持久

亚组分析进一步证实了派安普利单抗对包括PD-L1阴性（TPS<1%）患者在内的广泛人群中展现的不俗能力，在PFS和OS方面均取得获益，表明其联合化疗可有效突破临床病理异质性对疗效的限制。同时，派安普利单抗在改善ORR和DoR方面也展现了不俗的实力——ORR提升27%，且7%的患者达到了CR；中位DoR接近对照组的3倍，DCR高达90%。这些数据显示出派安普利单抗不仅能够深度缓解，且总体有效率高、疗效持久。

改构更优化，增效不增副

安全性方面，化疗联合派安普利单抗实现增效的同时并未明显增副，不良事件可控可管理。≥3级irAEs发生率仅为4%，较低的irAEs发生率可能是由于派安普利单抗完全去除了Fcγ受体结合和Fc介导的效应功能（即抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用）^[6]，提高特异性与亲和力，在不影响抗肿瘤作用的同时，降低了相关副作用的发生率。

回望该领域的探索历程，AK105-302研究中，派安普利单抗联合化疗组的疗效和安全性数据可谓十分令人惊喜^[7-11]，研究中IRRC与研究者评估结果呈现高度一致性，进一步夯实了研究数据的可靠性。本次AK105-302研究的发表，也彰显了国际学术界对其研究质量和价值的高度认可。

优化一线格局，广阔前景可期

基于AK105-302研究数据，派安普利单抗已于2023年1月获批sq-NSCLC一线治疗适应症。派安普利单抗已作为Ⅰ级推荐的标准方案写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中，同时还荣获《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》、中国医师协会《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》等多部权威指南的推荐。随着临床应用日渐广泛和深入，在真实世界中也对派安普利单抗的疗效和安全性予以证实，为中国患者提供了一种高效低毒、可及性高的治疗新选择。

在肺癌领域，派安普利单抗展现出了广泛的应用前景和布局，涵盖了不同组织病理学类型的全面覆盖、不同疾病阶段的拓展，以及新型联合方案的探索等各个方面。例如，在非鳞状NSCLC一线治疗中，派安普利单抗也已崭露头角——AK105-301研究前期数据显示派安普利单抗联合安罗替尼ORR达57.1%、DCR高达99.5%^[12]，有望开创“无化疗”（Chemo-free）的新时代；在小细胞肺癌（SCLC）二线治疗领域的ALTN-AK105-Ⅱ-01研究中，派安普利单抗联合安罗替尼也显示出值得期待的有效性和安全性。期待派安普利单抗在未来的应用中，能够进一步拓宽其应用范围，并取得更多的创新性、突破性的成果，从而为肿瘤治疗领域的发展作出更加卓越的贡献。

专家简介

韩宝惠

二级教授、博士生导师

上海市胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市领军人才、优秀学科带头人
中华肺癌学院执行院长
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
中华肿瘤杂志副主编
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，后任主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；第四届中国医药产业创新一等奖，多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头并主编中华医学会《肺癌诊疗指南》《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部

焦顺昌

主任医师教授博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO罕见肿瘤专家委员会候任主委
中国研究型医院学会肿瘤学专委会主任委员
中华医学会肿瘤学分会常务委员
肿瘤学分会内科学组组长

钟华

教授

呼吸内科科主任
主任医师
博士研究生导师
中华医学会生物免疫学会理事会理事
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
CSCO非小细胞肺癌委员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹茨堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
以第一负责人主持国家自然科学基金2项，上海市科委课题4项，发表多篇SCI
2018年上海市抗癌科技奖/提名奖
2016年上海市抗癌科技奖/优胜奖、上药杏林奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
2014年中华医学科技奖/二等奖

孙胜杰

副主任医师、医学博士

副主任医师、医学博士
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会秘书
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会秘书长
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见肿瘤专家委员会委员
长期从事肿瘤内科临床工作，致力于恶性肿瘤分子靶向治疗、
免疫治疗的临床与研究

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno