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【2023年终盘点】张海梁教授：盘点肾癌治疗前沿进展，辅助/一线/二线治疗多阶段探索

02月26日

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为了全面总结2023年泌尿系统肿瘤领域的最新动态，【肿瘤资讯】举办了一场以“泌尿肿瘤年度回顾”为主题的学术研讨会。此次会议汇聚了众多国内泌尿肿瘤治疗领域的知名专家和学者，他们就膀胱癌、肾癌及前列腺癌等议题进行了深入探讨，共同梳理并分析了该年度在泌尿肿瘤领域取得的关键研究成果。
在会议中，复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授回顾了肾癌治疗新进展。

张海梁

主任医师，博导

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任
主任医师，博导
复旦大学克卿书院导师
上海抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主任委员
上海抗癌协会理事
CSCO肾癌专委会委员
中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员
中国医疗保健国际交流促进会委员
《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委
《中华肿瘤杂志》编委

肾癌辅助治疗进展

在CheckMate 914研究(A组)中，与安慰剂治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗并未改善肾切除术后高复发风险的局限性肾癌（RCC）患者的无病生存期（DFS）。为了更好地了解关键患者亚组和早期停用NIVO+IPI的结果，研究者进行了探索性分析。亚组分析表明，在Fuhrman 4级或存在肉瘤样特征的患者中，NIVO+IPI较安慰剂有DFS获益趋势。在PD-L1表达≥1%的患者中，同样发现NIVO+IPI具有显著DFS获益趋势，但在PD-L1表达＜1%或无法评估的患者中，与安慰剂相比，NIVO+IPI似乎并不能显著延长患者的DFS。提示了未来免疫辅助治疗研究和临床应用中，精准选择患者群体的重要性。

肾癌一线治疗进展

2023 ASCO和ESMO大会更新了4项晚期ccRCC一线治疗研究。
RENOTORCH研究旨在评估特瑞普利单抗+阿昔替尼vs舒尼替尼一线治疗中高危不可切除或转移性RCC患者的有效性和安全性，主要研究终点是PFS（BICR评价），次要终点包括ORR和OS。
研究结果显示，与舒尼替尼相比，特瑞普利单抗+阿昔替尼在PFS方面取得了显著的获益，1年PFS率从45.4%提高到62.7%，且所有亚组均可观察到特瑞普利单抗+阿昔替尼组PFS获益。特瑞普利单抗+阿昔替尼较舒尼替尼显著提高ORR，研究者评估的ORR分别为58.2%和30.8%。尽管OS数据尚不成熟，随访时间较短，但特瑞普利单抗+阿昔替尼提升OS率，死亡风险降低了39%。
在安全性方面，特瑞普利单抗+阿昔替尼的不良事件（AE）发生率与舒尼替尼相比没有显著增加。
Keynote-426研究(Ⅲ期)阿昔替尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期RCC患者5年的数据更新。在全人群中，与舒尼替尼相比，PFS获益保持不变，倾向于阿昔替尼+帕博利珠单抗（mPFS: 15.7 vs 11.1个月，HR 0.69）。无论IMDC风险如何，阿昔替尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期RCC继续在PFS展现出临床获益。与舒尼替尼相比，OS（全人群）获益保持不变，倾向于阿昔替尼+帕博利珠单抗(mOS:47.2 vs 40.8个月，HR 0.84)，阿昔替尼+帕博利珠单抗一线治疗晚期RCC继续在OS全人群及IMDC中高危人群展现出临床获益。舒尼替尼组的OS高达40.8个月，可能与该组患者在疾病进展后接受其他药物作为二线或三线治疗有关。

对于长期用药的患者，即用药时间约两年、完成至少35个周期帕博利珠单抗治疗的患者，其生存情况更为乐观。三年和五年的PFS率分别为55.2%和32.8%，而2年、3年和5年的OS率分别为100%、94.2%和70.7%。这意味着，如果患者能够连续用药两年，那么约70%的患者可以存活超过五年。

对比Keynote-426与RENOTORCH研究，Keynote426研究包括了更广泛的MDC风险患者群体，而RENOTORCH专注于中高危患者，且主要针对中国患者。此外，RENOTORCH研究既往肾切除术比例为62%，而Keynote-426则高达83%。通常，肾切除的比例越高，患者的预后可能越好。尽管如此，两个研究在PFS和ORR方面显示出相似的结果，尽管Keynote-426的CR率略高。随访时间上，Keynote-426达到了5年，而RENOTORCH为14.6个月，期待RENOTORCH未来能提供更多长期数据。在副作用方面，RENOTORCH显示出略高于Keynote-426的SAE发生率，但停药率更低。特瑞普利单抗+阿昔替尼已被CSCO指南推荐为晚期肾细胞癌一线治疗方案。

肾癌二线/后线治疗进展

III期LITESPARK-005研究于2023 ESMO报告了Belzutifan对比依维莫司用于经治晚期ccRCC的疗效，主要研究终点为PFS（BICR）和OS。

结果显示，Belzutifan组和依维莫司组分别有22.6%和5.0%的患者仍在接受治疗，Belzutifan的用药持续时间明显优于依维莫司。依维莫司在二线治疗中已被多种方案超越，如纳武利尤单抗和仑伐替尼等药物在二线疗效上均优于依维莫司。

PFS方面，尽管初期两组曲线有交叉，但随着时间推移，Belzutifan显示出明显的优势。在12个月时，PFS率分别为33.7%和17.6%，在18个月时为22.5%和9.0%。PFS HR从0.75降至0.74，表明Belzutifan的疗效优势随着时间增加而增强。亚组分析也支持Belzutifan在各个亚组中的临床获益。OS没有达到统计学意义。ORR方面，Belzutifan为22.7%，明显优于依维莫司的3.5%。

副作用方面，Belzutifan的副作用显著低于依维莫司，尤其是在停药和致死性副作用的比例上。这些数据表明，Belzutifan在二线治疗中的效果优于依维莫司，尽管依维莫司已不再是二线治疗的首选药物，被其他药物所取代。这引发了关于是否存在更优的二线治疗组合方案的讨论。

LITESPARK-003研究是一项Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期透明细胞肾细胞癌(ccRCC)的II期研究。队列1是未经一线系统治疗的患者，队列2是已接受过系统治疗的患者。接受一线Belzutifan+Cabo治疗的患者中，所有患者的肿瘤病灶均缩小，后线治疗88%患者肿瘤缩小。一线接受Belzutifan+Cabo患者的mPFS达30.3个月，OS未达到，24个月OS率达86%，疗效出色。一线免疫进展后接受Belzutifan+Cabo的患者mPFS达13.8个月，mOS达26.7个月。LITESPARK-003研究Belzutifan联合卡博替尼治疗的总体安全性良好，但需关注贫血的发生率。

Ⅲ期CONTACT-03研究(阿替利珠单抗联合卡博替尼vs卡博替尼)显示阿替利珠单抗联合卡博替尼并没有改善ICIs经治进展的mRCC的PFS和OS，且PD-L1联合卡博替尼组的毒性作用发生率更高。

随机II期BIONIKK试验更新了mRCC患者二线治疗的OS和疗效。BIONIKK研究根据四个分子组（ccrcc1-4），将199例mRCC患者随机分配至一线接受Nivo（58）、Nivo/lpi（101）或TKI（40）治疗，已报告ORR和PFS。通过≥20个月的额外随访，按分子组别报告了从随机化和二线治疗开始的OS，以及在二线治疗中使用TKI的ORR和PFS。结果显示，中位随访时间42.1个月后，86 例（43%）患者死亡：Nivo、Nivo/lpi和TKI 治疗组分别有 27/58 例（46.5%）、39/101 例（39%）和 20/40 例（50%）患者死亡。133例（67%）患者接受了L2治疗，Nivo、Nivo/lpi和TKI 治疗后分别有40/58例（69%）、64/101例（64%）和29/40例（72.5%）患者接受了L2治疗。80%的患者在L2中接受TKI治疗，Nivo治疗组64%，Nivo/lpi治疗组97%，TKI治疗组24%，其中卡博替尼最常用。50%的患者TKI L1治疗失败后L2接受纳武利尤单抗单药治疗。Nivo后使用TKI的L2 ORR为27%，Nivo/lpi后为45%，TKI后为57%，ccrcc2、3患者明显获益。L2患者使用TKI的mPFS在Nivo后为8.7个月，Nivo/lpi后为11个月，TKI后为12个月。

总体而言，从Chekmate914研究的亚组分析和Keynote564研究中可以看出，免疫辅助治疗需要挑选获益人群；透明RCC一线靶免标准方案延续强势获益，目前有四种靶免联合方案已被证实有效，包括中国自主研发的方案；卡博替尼和Belzutifan将成为晚期透明RCC后线治疗主力军；分子分型指导的精准治疗初具雏形，但仍无法真正展开临床应用，需更大规模的临床试验和更精细的研究设计来验证其价值。

责任编辑：腾媛
排版编辑：樊雅琦