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王黎教授：泽布替尼联合传统免疫化疗方案有望为老年MCL患者提供新的治疗选择

01月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤(MCL)是非霍奇金淋巴瘤的一种独特亚型，具有高度异质性的表现和侵袭性的临床病程。尽管目前免疫化疗和自体干细胞移植方案被推荐用于MCL的治疗，但仍有部分患者无法从标准方案中获益，或无法耐受标准方案。近年也有BTK抑制剂治疗MCL相关的证据不断产生，使含BTK抑制剂的方案成为了临床中MCL患者的选择之一。上海交通大学附属瑞金医院王黎教授牵头开展了一项泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于初治老年或TP53异常或不耐受标准化疗的MCL患者的疗效和安全性的开放、单臂、单中心临床研究。本文特邀王黎教授针对该研究进行解读，详情如下。

研究背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有独特病理学特征和高度异质性的B细胞淋巴瘤亚型。好发于中老年人，中位发病年龄67岁，男性多见。老年MCL患者常伴有潜在合并疾病和脏器功能减退，无法耐受高强度化疗和自体移植治疗。SHINE临床研究^[1]评估了伊布替尼联合BR（IBR）对比安慰剂联合BR治疗初治老年MCL患者的疗效和安全性。结果显示IBR组患者中位PFS显著延长（中位PFS 80.6个月 VS 52.9个月）。但在具有高危因素（如TP53突变、母细胞型）的患者中PFS虽有提升（其中母细胞型亚组IBR组较BR组中位PFS延长15.3个月（25.6月vs 10.3月），TP53突变亚组IBR组较BR组中位PFS延长17.8个月（28.8月vs 11.0月），整体获益仍有限，因此在具有高危因素MCL患者中仍需寻找更有效的治疗方案。

泽布替尼是一种选择性、不可逆的BTK抑制剂，临床前研究已证实对BTK有强烈的抑制作用，而且脱靶效应小。2022年EHA大会报道的真实世界研究^[2]表明尽管接受泽布替尼治疗的MCL患者年龄较大，开始治疗时具有更复杂的基线特征，但在缓解率和AE方面，泽布替尼优于伊布替尼。2021年ASH报道了一项泽布替尼联合利妥昔单抗和维奈克拉（BOVen方案）治疗初治TP53突变MCL患者的临床研究^[3]，在中位随访4个月时的ORR为86%，CR率64%；治疗3个周期外周血流式细胞转阴率达100%。

因此，一项探索在初治老年或TP53异常或不耐受标准化疗的MCL患者中Z-BR的疗效和安全性的前瞻性、干预性、单臂研究的需求非常迫切。

研究设计

本研究为一项前瞻性、干预性、单臂研究。将招募初治MCL患者，接受泽布替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的治疗。每4周为一个疗程，诱导治疗3疗程后中期评估，6疗程后末期评估。中期评估后：若未达PR或疾病进展，受试者退组并进行挽救性治疗；末期评估若达CR或PR后，进入维持治疗，泽布替尼继续治疗2年。末期评估后评价该方案治疗初治高危组MCL患者的有效性和安全性。主要研究终点：2年PFS；次要研究终点：ORR、CRR、OS、安全性。

研究入选标准

1、年龄：≥18岁；

2、病理学确诊为MCL的初诊患者；

3、满足以下两种情况之一：

a)FISH结果提示伴有del(17p)/TP53突变；或
b)年龄 ≥65岁；或者小于65岁，存在器官损伤，不耐受VRCAP化疗
c)预期生存超过3个月；

图片2.png 图1 研究流程

研究结果

截止2023年11月，该研究纳入29例患者。男性患者25例，女性患者4例；中位年龄66岁（范围47～81岁）；I-II期患者1例(3.4%)，III-IV期患者28例(96.6%)；Ki67≥30%的患者有19例(67.9%)，Ki67＜30%的患者有9例(32.1%)；基于MIPI评分系统，半数以上（16例，55.2%）的患者为高危，12 (41.4%)例为中危，1（3.3%）例患者为低危；8（32%）例患者TP53突变。患者接受ZBR方案治疗。

表1 患者基本信息（截止2023年11月）

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疗效结果

ZBR方案治疗后患者的总体无进展生存（PFS）及总生存（OS）情况：4个月 PFS 80%，暂未到中位PFS；4个月 OS 90%，暂未到中位OS。

图片5.png 图2 患者总体PFS及OS情况

亚组分析显示，基于MIPI危险度分层，MIPI中危及高危组的ORR（完全缓解[CR]+部分缓解[PR]）分别为100%和75%；两个亚组患者的总体PFS及OS：4个月PFS 80%，暂未到中位PFS；4个月 OS 90%，暂未到中位OS。

基于TP53突变状态，整体来看，存在TP53突变的患者经ZBR方案治疗，目前中期均达到ORR，ORR为100%，其中CR率为80%；PFS及OS方面，TP53突变患者4个月PFS为100%，未突变患者为83%（未到中位PFS）；TP53突变患者4个月OS为100%，未突变患者为83%（未到中位OS）。

基于组织学形态，母细胞型和非母细胞型的ORR分别为60%和100%，其中CR分别为40%和100%；PFS及OS方面，母细胞型4个月 PFS 80%（未到中位PFS），非母细胞型为100%；母细胞型4个月OS为80%（未到中位OS），非母细胞型为100%。并且，母细胞型患者同时伴有TP53突变的，中期均达到ORR；仅有母细胞型，无TP53突变的两位患者，预后差，中期均PD。

安全性结果

ZBR方案治疗期间，血液学毒性方面，16例（59.3%）的患者出现I-III级的粒细胞缺乏症，7例（25.9%）的患者出现轻度至中度贫血，6例（22.2%）的患者出现轻度血小板减少。非血液学毒性方面，1（3.7%）例患者出现化疗后肝功能损害3级，经保肝治疗后好转，1（3.7%）例患者出现1-2级呕吐。

大咖点评

王黎教授

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

王黎教授：套细胞淋巴瘤（MCL）约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的6%，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点，在免疫化疗时代，MCL是预后较差的B细胞淋巴瘤。改善患者生存需要高剂量化疗序贯自体造血干细胞移植巩固，但由于多数患者年龄较大，无法耐受强烈化疗。而常规免疫化疗虽然反应率不低，但往往很快复发，复发后的治疗结果通常并不理想。所以，从MCL治疗现状方面，研究显示传统治疗方法在该疾病中存在局限性，效果不佳。这一点反映了目前MCL治疗存在的挑战，也凸显了寻找新治疗方法的重要性。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世为复发/难治性MCL患者提供了疗效及安全性更优的治疗选择，同时一线使用BTK抑制剂的探索也在持续进行。既往已有研究[1]探讨了将BTK抑制剂加入至标准免疫化疗如BR方案中治疗MCL患者的疗效及安全性。泽布替尼作为一种新一代BTK抑制剂，结构优化升级，具有更高的靶点选择性，临床应用中疗效及安全性表现优良。基于这个背景，我们试图探讨泽布替尼联合BR方案在MCL治疗中的应用价值。

该研究纳入29例患者，虽然样本量相对较小，但仍然能够提供初步的见解。在ZBR方案的临床表现方面，研究结果显示该方案在治疗年龄较大的MCL患者中表现出良好的疗效。根据亚组分析，基于MIPI危险度分层，中危和高危组的ORR分别为100%和75%，显示了该方案对不同危险度患者的适用性。基于TP53突变状态的分析显示，存在TP53突变的患者经过ZBR方案治疗后，ORR达到100%，而未突变患者为83%。这表明ZBR方案对于存在TP53突变的患者具有显著的疗效。此外，根据组织学形态的分析，母细胞型和非母细胞型的ORR分别为60%和100%，显示了该方案对不同组织学类型的患者也分别展现出一定的疗效。同时，安全性方面，整体表现良好，ZBR方案治疗期间出现了一些血液学和非血液学毒性，但大多为轻度。然而，由于该研究样本量较小，未来需要更大规模的研究来验证ZBR方案在这部分患者人群中的临床表现。

综上所述，泽布替尼联合BR方案在治疗MCL方面具有潜在的应用价值，但仍需要进一步的研究来确认其疗效和安全性。近年来，靶向药物单药或联合治疗模式在MCL治疗中逐渐成为主流。不论是年轻患者还是老年患者，BTK抑制剂的应用改变了治疗模式。与第一代BTK抑制剂相比，新一代BTK抑制剂在疗效和安全性方面均有所改善，为未来的临床治疗提供了更多选择。特别是泽布替尼联合疗法在TP53突变患者中表现出良好的缓解率和生存获益，为这类高危患者带来了新的治疗希望。随着研究的不断开展，我们期待未来会有更多基于新一代BTK抑制剂以及更多有效的联合方案出现，进一步提高MCL患者的生存率和生活质量。

参考文献

[1] Wang ML,et al.SHINE Investigators. Ibrutinib plus Bendamustine and Rituximab in Untreated Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jun 3.
[2] 2022 EHA Abstract P1157
[3] 2021 ASH Abstract 3540

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli