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Science Bulletin | 吴一龙教授团队发表首个直接对比两种PD-1抑制剂的前瞻性、II期随机对照临床研究（CTONG1901）

02月20日

整理：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了革命性突破。越来越多的PD-1和PD-L1抑制剂获得FDA和NMPA的批准，为晚期NSCLC提供了多种治疗选择。与此同时，新的问题也随之而来：不同免疫治疗药物的疗效和安全性是否存在差异？

近日，广东省人民医院吴一龙教授团队在Science Bulletin在线发表题为“PD-L1 expression guidance on sintilimab versus pembrolizumab with or without platinum-doublet chemotherapy in untreated patients with advanced non-small cell lung cancer (CTONG1901): a phase 2, randomized, controlled trial”的研究论文，这是首个直接对比两种PD-1抑制剂之间疗效和安全性的前瞻性研究，引起临床广泛的关注。

CTONG1901研究是一项开放标签、随机对照2期试验，纳入EGFR/ALK基因突变阴性的晚期NSCLC患者。根据PD-L1表达水平，将患者分为PD-L1 TPS≥50%组与PD-L1 TPS＜50%组。PD-L1 TPS≥50%的患者按1:1的比例随机接受信迪利单抗（A组）或帕博利珠单抗（B组）单药一线治疗；PD-L1 TPS＜50%患者按1:1的比例随机接受信迪利单抗联合化疗（C组）或帕博利珠单抗联合化疗（D组）一线治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）；次要终点为持续缓解时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性和耐受性。

研究分为两个阶段。第一阶段纳入20例患者，预估试验组ORR为40% (95%CI: 34%-45%)。当信迪利单抗组（A+C）≥4例患者达到PR，则研究进入第二阶段，如果信迪利单抗组（A+C）15例患者达到CR或PR，或ORR ≥ 44.1% , 则认为达到主要终点。

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图1 研究设计

截至2022年10月31日，中位随访时间为16.5个月。该研究达到主要终点，信迪利单抗组（A+C）和帕博利珠单抗组（B+D）确认的ORR分别为51.4%和44.4%。在任何治疗组中，很少有患者的最佳总体缓解为PD。A组和B组确认的ORR分别为46.2%和42.9%，C组和D组分别为54.5%和45.4%。信迪利单抗组（A+C）和帕博利珠单抗组（B+D）的DCR分别为85.7%和91.7%。四组患者的DCR分别为84.6%（A组）、100%（B组）、86.4%（C组）和86.4%（D组）。

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表1 各组的ORR和DCR

信迪利单抗（A组）和帕博利珠单抗（B组）单药治疗的中位PFS分别为7.6个月和11.0个月，信迪利单抗联合治疗（C组）和帕博利珠单抗联合治疗（D组）的中位PFS分别为7.4个月和7.1个月。所有信迪利单抗治疗（A+C）和所有帕博利珠单抗治疗（B+D）的患者中位PFS分别为6.9个月和8.1个月。单药组间和联合治疗组间PFS均无统计学差异。

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图2 PFS生存曲线：(a) 信迪利单抗单药 vs 帕博利珠单抗单药，(b) 信迪利单抗+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗，(c) 所有信迪利单抗组vs所有帕博利珠单抗组

信迪利单抗（A组）和帕博利珠单抗（B组）单药治疗的中位OS分别为14.9个月和22.6个月，信迪利单抗联合治疗（C组）和帕博利珠单抗联合治疗（D组）的中位OS分别为14.9个月和17.3个月。所有信迪利单抗治疗（A+C）和所有帕博利珠单抗治疗（B+D）的患者中位OS分别为14.9个月和21.3个月。单药组间和联合治疗组间OS均无统计学差异。

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图3 OS生存曲线：(d) 信迪利单抗单药 vs 帕博利珠单抗单药，(e) 信迪利单抗+化疗 vs 帕博利珠单抗+化疗，(f) 所有信迪利单抗组vs所有帕博利珠单抗组

在安全性方面，信迪利单抗和帕博利珠单抗治疗通常耐受性良好，两组任何级别和≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）相似。A、B、C、D四组分别有92.3%、92.9%、100%和90.9%的患者报告TRAEs，其中42.9%、46.2%、77.3%和59.1%的患者发生≥3级TRAEs。四组导致治疗中断的TRAEs发生率分别为38.5%、28.6%、59.1%和45.5%，而7.7%、14.3%、9.1%和9.1%的患者因TRAEs导致治疗终止。只有一例患者因间质性肺炎合并肺部感染且激素治疗后未见好转而死亡。在接受信迪利单抗 vs 帕博利珠单抗作为单药治疗的患者中（A组 vs B组），最常见的TRAEs包括贫血（53.8% vs 28.6%）、疲劳（38.5% vs 21.4%）、瘙痒（30.8% vs 21.4%）和蛋白尿（23.1% vs 42.9%）。信迪利单抗单药治疗皮疹发生率更高（53.8% vs 7.1%）。其他常见的TRAEs包括结合胆红素升高、淀粉酶升高、发热、促甲状腺激素降低、血尿、恶心、肌酐升高和高血糖。在接受信迪利单抗与帕博利珠单抗作为联合治疗的患者中（C组 vs D组），最常见的TRAEs包括贫血（86.4% vs 77.3%）、中性粒细胞计数减少（81.8% vs 50.0%）和白细胞计数减少（72.7% vs 45.5%）。其他常见的TRAEs包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、瘙痒、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板减少、皮疹、食欲减退、脱发、蛋白尿和结合胆红素升高，其中大多数与铂类药物化疗有关。

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表2 各组的安全性

CTONG1901是首个直接比较两种抗PD-1抗体作为晚期NSCLC一线治疗的前瞻性2期研究，虽然样本量较小，但设计巧妙严谨，该研究为临床实践提供了重要的参考意义和价值。其结果提示，无论PD-L1表达水平如何，无论是单药还是联合化疗，信迪利单抗和帕博利珠单抗在晚期NSCLC患者中均具有相似的肿瘤应答、生存获益和安全性。我国自主创新的免疫治疗药物与国际药物相比，无论是疗效还是安全性都不逊色，且性价比更优，是一种有前景的治疗选择。

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广东省人民医院吴一龙教授、周清教授、暨南大学附属第一医院李扬秋教授为通讯作者，暨南大学附属第一医院刘思阳教授、广东省人民医院黄婕、邓嘉怡教授为论文共同第一作者，该研究工作获得广东省肺癌转化医学重点实验室、广东省人民医院广东省医学领军人才科研基金、国家自然科学基金、中国博士后科学基金以及高水平医院建设等项目的资助。

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

中国医师协会（CMDA）副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家

周清

主任医师，博士研究生导师
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肺内二科主任
国际肺癌研究协会(IASLC）国际事务委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员

刘思阳

博士，助理研究员

暨南大学附属第一医院，在站博士后
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG），临床研究医学官

广东省医师协会临床试验专业委员会，秘书；
中国临床肿瘤协会(CSCO)肿瘤生物标志物分会，委员；
广东省转化医学学会肿瘤学分会，委员；
临床肿瘤学杂志(JCO)中文版肿瘤标志物专刊，编委。
第7届CSCO“35岁under 35”优秀青年肿瘤医生
第2届人民网金山茶花奖“人民好医生优秀典范专家”

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927323009325?via%3Dihub