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【2023年终盘点】李志铭教授：头颈肿瘤创新药物及新型治疗策略梳理

02月20日

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头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）发病部位相对隐匿，发现就诊时多为中晚期，且具有侵袭性强、易发生转移和预后差等特点。随着PD-1抗体在治疗中的成功应用，成为复发性/转移性头颈鳞癌的标准治疗方案，然而，随之而来的耐药问题使得研究人员和临床医生不得不寻找更多的治疗选择。在这一背景下，一系列关于头颈鳞癌的创新性药物及治疗策略的研究成果逐渐浮出水面，为患者提供了更多的希望。
2023年1月6日，由【肿瘤资讯】打造的重磅栏目之“头颈肿瘤年终盘点”顺利召开，会议期间中山大学肿瘤防治中心的李志铭教授梳理了一系列创新药物及信心治疗策略，【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨读者。

李志铭

教授，主任医师，博士生导师

教授，主任医师，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会秘书长、常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
主持国家自然科学基金6项，以(共同）通讯或（共同）第一作者在Ann
Oncol, Autophagy, Cell Rep, J Hematol Oncol, J Immunother
Cancer, Blood Adv等杂志发表文章，获得省部级一等奖3项和二等奖1项

晚期一线

PD-1抗体已成为复发性/转移性头颈鳞癌患者的标准治疗方案。除此之外，回顾性研究显示化疗结合免疫治疗（西妥昔单抗）仍有效，客观缓解率（ORR）约30%到40%。

前瞻性TOPNIVO研究表明，对于PD-1抗体失败或铂类难治且纳武利尤单抗治疗后复发的患者，西妥昔单抗或紫杉类在挽救治疗中具有更大的生存获益。

免疫治疗已成为基石，但如何优化简单药物，提高生活质量，降低不良反应，以及在一线耐药后的处理仍然是研究的焦点。

目前，对于头颈癌的患者尤其是转移复发的人群，往往是以系统治疗为主。创新性的GORTEC研究是针对有1-3个寡转移的患者，基于立体定向消融放疗（SABR），省略一线化疗。但是SABR已逐渐展现了趋势。该研究面向国际多中心的患者，主要终点关注患者生活质量。结果显示SABR试验组的一年生存率为63.4%，联合化疗为61.7%。在毒性方面，SABR试验组的毒性较低，而加入化疗后毒性较高。该研究为针对头颈癌1-3个转移灶人群的首个研究，保持了相对较好的生存率和生活质量，为治疗提供了新的选择。

另一项研究探讨了基于HB-200沙粒病毒的免疫治疗联合帕博利珠单抗作为复发性转移性HPV16阳性头颈癌的一线治疗。在一线治疗中，PD-1抑制帕博利珠单抗剂已被确定为PD-L1 CPS大于1的患者的标准方案，但针对HPV的特异性治疗尚未明确获益。该研究使用HB-200沙粒病毒，由HB-202和HB-201两种复制的减毒沙粒病毒载体，诱导E6E7特异性的CD8阳性T细胞应答，通过免疫细胞进行肿瘤杀伤。前期研究表明，HPV 200单药对复发转移患者具有良好的安全性和一定的抗肿瘤活性。动物模型显示HP201与PD1抗体联合使用效果显著。入组人群为复发转移的HPV持续阳性头颈鳞癌患者，CPS大于等于1，之前接受帕博利珠单抗治疗。研究结果显示，ORR为42%，在意向治疗（ITT）人群为40%，疾病控制率（DCR）为74%。ITT人群的中位PFS/OS尚在观察中，中位随访时间为8.3个月。生物标志物显示使用HB-200和帕博利珠单抗可使HPV 16特异性T细胞增加。安全性方面，联合治疗与帕博利珠单抗单药治疗的三级以上不良事件（AE）发生率一致，未出现死亡和停药。该研究表明，对于HPV阳性头颈鳞癌，联合使用HB-200和帕博利珠单抗可能具有一定活性，有效率提高至40%。这是首个将沙粒病毒与标准帕博利珠单抗联合应用的免疫治疗方案，具有潜在前景。

2023年ESMO的一项研究探讨了双功能的EGFR/TGFb抑制剂BCA 101与帕博利珠单抗联合治疗未接受系统治疗的头颈鳞癌。研究包括39例患者，主要终点为安全性和初步疗效。结果显示，ORR在不同CPS组和肿瘤部位间有一定差异，总体而言为54%-60%，其中，HPV阴性患者的ORR为57%。中位PFS尚未达到，但已超过10个月。安全性方面，主要毒性为皮肤毒性和黏膜出血，其中皮疹为主要事件，且大多数为低级别。36%的患者出现给药中断，主要原因是贫血和结肠炎。总体而言，BCA 101与帕博利珠单抗联合治疗在未接受系统治疗的头颈鳞癌中表现出可控的安全性和一定的疗效，尤其在HPV阴性患者中。下咽癌的疗效相对较差，需要进一步观察。

此外，2020年ASCO已公布一项研究比较了一线帕博利珠单抗与仑伐替尼的疗效，目前仍在期待联合用药的结果。

晚期后线

INTERLINK1研究针对免疫治疗失败的患者，进行了莫那利珠单抗和西妥昔单抗的联合治疗。在莫那利珠单抗联合西妥昔单抗治疗的先前研究中，对免疫治疗失败的患者显示了一定的疗效，ORR约为27.5%。INTERLINK1研究通过随机对照III期设计，比较了西妥昔单抗与西妥昔单抗加莫那利珠单抗联合治疗的效果。主要观察终点是HPV不相关的头颈鳞癌患者的生存期变化。结果显示，试验组与安慰剂组的总生存期无显著差异，总体ORR为15%到30%，与西妥昔单抗加安慰剂组相比，疗效稍差。安全性方面两组差异不大。虽然该研究引人注目，但实际数据显示对患者生存和安全性影响有限。值得思考的是，在PD-1抗药后，西妥昔单抗的疗效似乎比之前未接受免疫治疗的患者更好，提示免疫治疗是否可能提高后续治疗的敏感性。

TROPiCS-03是一项针对TROP-2的抗体药物偶联物（ADC）的II期研究，主要研究了戈沙妥珠单抗（SG）在复发转移头颈鳞癌患者中的疗效和安全性。该研究纳入了43例患者，进行了单药治疗直至不可耐受或疾病进展。大多数患者既往接受过化疗，其中一部分尝试过免疫和靶向治疗。研究结果显示， SG单药治疗的中位OS为2.5个月，主要停药原因是疾病进展，ORR为16%，表现出一定的临床获益。疾病稳定（SD）21例，总体临床获益率（CBR）为28%。中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月，中位PFS为4.1个月。安全性方面，3级以上不良事件发生率为44%，与研究相关的严重毒性只有1例，导致死亡1例，主要涉及浓毒血症和休克。研究提示，SG在已接受过化疗、免疫或靶向治疗的患者中仍具有一定疗效，尤其对于未能获得缓解的患者。其安全性可控制，主要副作用为腹泻、恶心和粒细胞减少，停药率较低。进一步的研究可能会探讨联合治疗的效果。

针对EGFR ADC的II期临床试验，纳入了67例头颈鳞癌患者。中位年龄54岁，既往接受治疗中位线数为2。研究采用两个不同剂量，分别为2.0mg/kg和2.3mg/kg。结果显示，高剂量组ORR达到43%，DCR为86%，中位PFS为4.2个月，中位OS为11.3个月。安全性方面，主要毒性为瘙痒、便秘和贫血，总体耐受性良好。

此外，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的随机对照2/3期研究针对帕博利珠单抗耐药的患者进行了3个随机分组，分别采用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗、化疗加贝伐珠单抗、以及化疗加西妥昔单抗的治疗策略，观察其疗效。

BURAN研究正在进行中，旨在探索PI3K抑制剂联合紫杉醇治疗免疫治疗耐药后的头颈鳞癌患者。此研究共纳入563例患者。

另外，针对复发转移头颈癌，还有一项研究探讨了西妥昔单抗联合卡博替尼的治疗。该研究发现，卡博替尼，作为一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在该I期的剂量探索中表现良好，ORR为20%，DCR 75%。不良反应主要体现在疲乏、皮疹以及甲状腺功能降低等方面。该研究结果为进一步研究多靶点TKI和其他药物组合治疗提供了基础。

关于仑伐替尼和西妥昔单抗联合治疗复发转移的头颈鳞癌的研究，之前有一些小样本的报道，显示有效率可达67%，但需要进一步的大规模研究来验证。

PALATINUS研究显示哌柏西利联合西妥昔单抗对铂耐药和西妥昔单抗耐药的患者展现出一定的疗效。对铂耐药人群的ORR为39%。联合治疗组在OS呈上升趋势，但尚未达到统计学意义。进一步生物标志物检测发现，细胞周期蛋白D表达小于80%、CDKN2A突变、无PIK3CA异常+CDK4/6的扩增的患者亚组可能获益更多。哌柏西利加西妥昔单抗的安全性和耐受性良好。