吴一龙, 周清, 中国胸部肿瘤研究协作组. 中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(1):19-39. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230928-00162.
在全球范围内，肺癌是导致恶性肿瘤患者死亡的首要原因。规范肺癌诊疗是提升肺癌患者生存率、降低死亡率的关键措施。然而，目前县域医院普遍面临先进诊疗技术不可及的问题。因此，在制定质控标准和临床诊疗规范时，必须结合县域医院的实际情况，拟定具体的推荐措施。药物治疗方案的推荐还需要考虑适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，以确保药物的可及性。为了解决上述问题，基于国内外现有指南和县域医院的临床工作特点，中国胸部肿瘤研究协作组组织专家编撰了《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》。路径详细阐述了肺癌的影像和分期诊断、病理学诊断、分子分型，以及基于病理类型、分期和分子分型的精准治疗，并针对不同类型的肺癌患者制定了不同的管理与诊治流程。同时，路径根据县域医院的实际工作情况，将临床场景的诊治推荐分为基本策略和可选策略进行阐述。路径中基本策略是县域医院必须达到的最低诊疗标准，而可选策略则为医院提供了更多的选择，方便县域医师参考使用。所有的诊疗方案推荐都严格参照了现有的指南和共识，确保了科学性。
【关键词】 肺肿瘤; 县域; 临床诊疗路径; 基本策略; 可选策略
肺癌是导致恶性肿瘤患者死亡的首要原因，据估计，2020年将新增220万例肺癌病例和180万例肺癌相关死亡病例。当前，肺癌依然是我国最常见的恶性肿瘤。不论城市还是农村，肺癌均位居恶性肿瘤发病率和死亡率首位。从地域分布情况看，农村肺癌新发患者占全国肺癌患者总数的39.3%，农村肺癌死亡患者数占全国每年肺癌死亡患者总数的39.7%，但基层医疗机构对肺癌的诊治能力仍亟待提升。
《“健康中国2030”规划纲要》明确指出，必须实现“病有所防、病有所医”，促使人人享有高质量的卫生服务和较高水平的健康保障。中国是一个幅员辽阔且地区发展不平衡的发展中国家，卫生事业存在发展不平衡、不充分的情况。落实分级诊疗是推进医疗卫生体制改革的重中之重。县级医院在基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动中起核心作用。《2022年我国卫生健康事业发展统计公报》显示，全国县级（含县级市）医院达17 555所。对于肺癌这类重大疾病，正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET-CT）、全身骨扫描、电磁导航支气管镜、二代测序技术（next generation sequencing，NGS）、立体定向放射治疗技术等相关先进诊疗技术在县域医院的可及性普遍存在困难，在制定质控标准以及临床诊疗规范时，应当兼顾到县域医院相关的实际特点来拟定具体的推荐措施。对于药物治疗措施的推荐，也必须兼顾适应证获批情况以及是否纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，保证可及性。
当前肺癌诊疗实践主要参考的临床指南包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2023》《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）》，国家卫生健康委《原发性肺癌诊疗指南（2022年版）》《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）肺癌2022》及美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）《肿瘤临床实践指南》（小细胞肺癌、非小细胞肺癌）等。上述指南规范了肺癌的临床诊疗实践，促进了肺癌先进诊疗方案的落地实施。但在执行层面亟待强化，临床实操性需进一步提升。
中国胸部肿瘤研究协作组组织编写了《县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》，是专门面向县域医疗机构的肺癌临床诊疗路径，可以达到2个目标：（1）政策层面：推进健康中国战略、落实全国整体肺癌分级诊疗政策、实现2025年国家“千县工程”目标的必要补充；（2）实操层面：路径重视循证、推荐明确、实用性强，且有配套的落地执行工具，真正规范到广大基层医院肺癌规范化诊疗。
本路径最鲜明的特点是每一个临床场景的诊治推荐，分为基本策略和可选策略两部分，基本策略为已经在中国获批肺癌治疗适应证，并且纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施；可选策略分为两级：Ⅰ级为已经在中国获批肺癌适应证，但尚未纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的诊治措施；Ⅱ级为有高级别循证医学证据支持并且在中国具备可及性但尚未在中国获批肺癌适应证的诊治措施。路径坚持循证、简明、临床可操作的原则，充分阐明了县域医疗机构肺癌诊疗应当做到的基本策略，同时也兼顾了可选择的不同级别的其他策略，以明确分级标准指导广大县域肿瘤临床工作者的诊疗实践。路径基本策略及可选策略推荐等级具体标准见表1。
随机对照研究结果显示，与胸片相比，采用胸部低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关死亡率降低20%。因此路径推荐对高危人群进行LDCT筛查作为 基本策略 ，此处特指筛查相关，实际可能不报销。
胸部增强CT、上腹部增强CT（或超声）、头部增强MRI或增强CT以及颈部/锁骨上淋巴结超声或CT是肺癌诊断和分期的主要方法。虽然全身骨扫描以及PET-CT对于淋巴结转移和胸腔外转移有更好的诊断效能，但由于在县域可及性差和价格昂贵，故路径将全身骨扫描以及PET-CT作为诊断和分期的 可选策略（Ⅰ级） ，见表2。纤维支气管镜、经皮肺穿刺、淋巴结或浅表肿物活检以及体腔积液细胞学检查是获取肺癌相关组织或细胞学的常规技术，作为 基本策略 推荐。而电磁导航支气管镜、支气管内超声/内镜超声、胸腔镜以及纵隔镜等则作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。痰液细胞学也是可行的病理细胞学诊断方法，但由于容易产生诊断错误，作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐（表2）。
对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的福尔马林固定石蜡包埋细胞学蜡块。路径作为 可选策略（Ⅰ级） 。根据组织病理学及免疫组化结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断。手术标本及活检小标本诊断术语依据《WHO肺部肿瘤组织学分类》（第5版，2021年），手术切除标本诊断报告应满足临床分期及诊治需要。
病理诊断报告中应将非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）分型为腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）。原位腺癌及微小浸润癌的诊断不能在小标本及细胞学标本中完成，术中冰冻诊断也有可能不准确。<3 cm 临床表现为毛玻璃影成分的肺结节手术切除标本应全部取材，方可诊断原位腺癌或微小浸润癌。上述诊断路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
对于晚期NSCLC患者小标本，推荐使用TTF-1、P40两个免疫组化指标鉴别腺癌或鳞癌，以节省标本用于后续分子检测。此路径作为 基本策略 推荐。
腺癌鉴别指标：TTF-1、NapsinA；鳞癌鉴别指标：P40、P63、CK5/6，注意P63也可表达于部分肺腺癌中。此路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
神经内分泌肿瘤标志物包括CD56、Syno、CgA、INSM1等，在具有神经内分泌形态学特征基础上至少有1种神经内分泌标志物明确阳性，神经内分泌标记阳性的细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。在少量小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中可以不表达神经内分泌标志物，结合形态及TTF-1弥漫阳性与CK核旁点状阳性颗粒特点也有助于SCLC的诊断。相关肿瘤标志物路径一并作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐（表3）。
所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征，应常规进行肺癌相关驱动变异检测。标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术如多基因同时检测的PCR或NGS等。
人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合、ROS1融合、MET 14外显子跳跃突变、BRAF V600E突变的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行，早期患者演变为Ⅳ期时也应进行相关突变检测。原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET14外显子跳跃突变、BRAF V600E突变的检测。
为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出尽可能满足诊断组织学类型和进行分子检测的样本量；如果样本不足，建议再次取材。难以获取组织样本时，外周血游离肿瘤DNA EGFR基因突变检测相较肿瘤组织检测同样具备高灵敏度及特异度。县域经治患者的肿瘤组织难以获取，血液作为EGFR突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充，路径作为 基本策略 推荐。
肿瘤基因突变负荷（tumor mutational burden，TMB）可能预测免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）单药疗效。利用NGS估测TMB是临床可行的方法。路径作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。
与西方国家相比，中国NSCLC患者具有更高的EGFR突变率，尤其在不吸烟肺癌患者中。而对于鳞癌且吸烟的初治患者，目前尚缺乏相应循证医学证据。
ICI是肺癌治疗的重要手段。研究显示，程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关。本路径作为 基本策略 推荐（表4）。
（一）NSCLC的治疗
肺癌外科手术标准分为以下3种： （1）R0切除： 手术中将肿瘤完全切除，并且在显微镜下观察时切缘也是阴性的，没有肿瘤的残留成分； （2）R1切除： 在手术中，肉眼看到将肿瘤切除干净；但是在显微镜下观察时，还可以看到切缘处有肿瘤细胞的残存；（ 3）R2切除： 在手术中肉眼还可以看见肿瘤，并没有切除干净。R2切除常多见于肿瘤晚期时姑息性治疗手术。
1. ⅠA~B期NSCLC的治疗
ⅠA期NSCLC术后不建议辅助化疗，ⅠB期NSCLC（包括有高危因素的肺癌）由于缺乏高级别证据的支持，一般不推荐术后辅助化疗。
ADAURA研究显示，在EGFR突变阳性ⅠB期［美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版］NSCLC患者中，奥希替尼组的无病生存时间（disease-free-survival，DFS）为65.8个月，降低73%疾病复发或死亡的风险。对于EGFR突变阳性ⅠB期NSCLC根治术后患者，国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已批准奥希替尼用于术后辅助治疗但尚未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
先进放疗技术包括4D-CT和/或PET-CT定位系统、容积旋转调强放射治疗技术、影像引导放射治疗、呼吸运动控制、质子治疗等。但上述技术在县域医院尚未广泛开展，故作为 可选策略 推荐（表5）。
2. ⅡA～B期原发性NSCLC的治疗
EVIDENCE研究显示，在Ⅰ～ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC根治术后，埃克替尼相较于辅助化疗，显著延长DFS。ADAURA研究显示，奥希替尼辅助治疗显著延长Ⅱ～ⅢA期（AJCC第7版）患者的DFS。对于EGFR敏感突变阳性Ⅱ期NSCLC根治术后患者，NMPA已批准埃克替尼或奥希替尼用于术后辅助治疗，且埃克替尼已纳入医保，路径将相关治疗策略分别作为 基本策略 和 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
IMpower010研究显示，阿替利珠单抗相比最佳支持治疗显著降低疾病复发或死亡风险。NMPA已批准阿替利珠单抗用于PD-L1 肿瘤细胞阳性率（tumor cell，TC）≥1%且接受根治术及含铂双药化疗后的辅助治疗，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。KEYNOTE-091研究显示，对于ⅠB～ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC患者，帕博利珠单抗对比安慰剂显著延长DFS，与PD-L1表达无关。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准帕博利珠单抗用于ⅠB期（T2a≥4 cm）、Ⅱ或ⅢA期NSCLC根治性手术及含铂双药化疗后的辅助治疗，路径作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。
对于不适宜手术的患者，推荐采用同步放化疗或放疗后含铂双药方案化疗，推荐级别分别为 基本策略 与 可选策略（Ⅰ级） 。2023年NCCN指南补充推荐Ⅱ或ⅢA期患者化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，路径推荐级别为 可选策略（Ⅱ级） 。
CheckMate816研究显示，纳武利尤单抗联合化疗组无事件生存时间（event-free survival，EFS）较单用化疗显著延长。NMPA已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于肿瘤长径≥4 cm或淋巴结阳性的可切除NSCLC新辅助治疗，路径推荐级别为 可选策略（Ⅰ级） 。AEGEAN研究显示，在无EGFR及无ALK突变的ⅡA～ⅢB（N2）期NSCLC患者中，与单独使用新辅助化疗相比，围手术期度伐利尤单抗+新辅助化疗显著改善NSCLC的病理完全缓解和EFS。基于上述研究结果，路径推荐级别为 可选策略（Ⅱ级） ，见表6。
3. 可手术Ⅲ期NSCLC的治疗
临床判断可完全性手术切除的ⅢA期NSCLC包括T3N1期、部分T4N1期（如肿瘤直接侵犯胸壁、主支气管或纵隔）伴或不伴有单站纵隔淋巴结转移的病变。对于该组患者，推荐首先进行手术切除，术后辅助含铂双药方案化疗，此策略为 基本策略 。
对于局部侵犯胸壁但无纵隔淋巴结转移（T3N1期）的肺上沟瘤， 基本策略 为新辅助治疗后进行完全性手术切除，术后接受辅助化疗。对于不能直接进行R0切除的ⅢA期NSCLC，根治性同步放化疗作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
（1）Ⅲ期NSCLC的术后靶向辅助治疗： 除之前提到的ADAURA研究与EVIDENCE研究，另有厄洛替尼对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的Ⅱ期临床研究（EVAN研究），结果显示，与化疗相比，厄洛替尼显著延长DFS及总生存时间（overall survival，OS）。对于EGFR突变阳性Ⅲ期NSCLC根治术后患者，NMPA已批准埃克替尼或奥希替尼用于术后辅助治疗，且埃克替尼已纳入医保，路径将相关治疗策略的推荐等级分别作为 基本策略 和 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
（2）Ⅲ期NSCLC的术后免疫辅助治疗： 基于Ⅲ期IMpower010研究以及KEYNOTE-091研究及相应获批情况，路径分别作为 可选策略（Ⅰ级） 和 可选策略（Ⅱ级） 推荐。路径将纳武利尤单抗以及度伐利尤单抗新辅助治疗方案作为 可选策略 推荐（表7）。
（3）Ⅲ期NSCLC的术后辅助放疗： 多中心大样本回顾性研究评估了三维适形放射治疗技术/调强适形放射治疗技术条件下Ⅲ～N2 NSCLC术后放射治疗的价值。术后放疗推荐采用三维适形或调强技术，靶区主要包括同侧肺门（残端）、同侧纵隔和隆突下等局部区域复发的高危区域，总剂量50～54 Gy。
4. 不可手术Ⅲ期NSCLC的治疗
基于同步放化疗在不可手术Ⅲ期原发性肺癌治疗的基石地位，路径将相关治疗策略作为 基本策略 推荐。部分因各种原因不能耐受同步放化疗患者，可以采用序贯化疗-根治性放疗，路径将序贯化疗+放疗作为 基本策略 推荐。
多学科诊疗是肺癌治疗的重要策略，即便对于县域医院，路径依然作为不可手术Ⅲ期NSCLC的 基本策略 予以推荐。PACIFIC研究显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）及5年OS率显著优于对照组。NMPA已批准相关适应证，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。GEMSTONE-301研究显示，舒格利单抗巩固治疗对比安慰剂显著延长PFS。NMPA已批准舒格利单抗作为同步或序贯放化疗后的巩固治疗用于不可手术局部晚期NSCLC，路径将相关治疗策略的推荐等级作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐（表8）。
单纯根治性放疗可用于因功能状态（performance status，PS）评分为2分或严重合并症不适合放化综合治疗策略的患者，通过提高患者治疗耐受性而获得潜在的生存增益。对于难以耐受或不愿接受放疗的患者，可予以化疗。
5. Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC的治疗
（1）EGFR敏感突变患者的治疗
EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的多个随机对照研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗。LUX-lung7、ARCHER 1050研究、FLAURA研究、AENEAS研究和FURLONG研究分别显示，阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼疗效优于第一代TKI。基于适应证及医保情况，路径将相关治疗策略均作为 基本策略 推荐。
在EGFR突变患者中，EGFR-TKI治疗化疗失败后的患者PFS与一线治疗相似，对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为EGFR突变，推荐接受EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI耐药后，根据患者临床进展模式选择治疗已经被证明具有指导临床实践的意义。路径将TKI进展患者分为3种类型：局部进展型、缓慢进展型和快速进展型。对于局部进展型患者，有研究显示，EGFR突变患者单个或少量局部进展后，继续EGFR-TKI治疗联合局部治疗可继续延长PFS或疾病进展时间。对于缓慢进展型患者，有研究显示，继续用药患者可进一步获得PFS的获益。也有研究显示，对于缓慢进展的患者在原有EGFR-TKI基础上联合抗血管生成治疗能给患者带来获益，由于目前尚无适应证并且不能医保报销，故路径未进行推荐。
为了能在EGFR-TKI治疗的基础上进一步为患者带来获益，已进行了大量联合治疗模式的探索。JMIT研究、NEJ009研究显示，吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药组显著延长PFS。
CTONG1509研究则验证了厄洛替尼联合贝伐珠单抗较厄洛替尼单药显著延长PFS。OPAL研究是第一个评估第三代EGFR-TKI联合含铂双药化疗一线治疗EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC患者安全性和有效性的研究。另一项评估奥希替尼单药对比奥希替尼联合铂类和培美曲塞治疗EGFR突变阳性晚期非鳞状NSCLC患者的Ⅲ期临床研究（FLAURA2）正在随访中。路径将TKI联合治疗方案作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。既往也有多项研究表明，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇化疗可改善晚期非鳞癌NSCLC患者的生存，路径将贝伐珠单抗在晚期二线以及后线联合化疗下的相关方案作为 基本策略 推荐。
EGFR-TKI耐药后再活检机制显示，第一、二代TKI耐药后T790M突变比例为50%左右。AURA3研究、APOLLO研究、NCT03452592研究分别显示，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼均显著延长PFS。AURA17研究进一步在亚裔人群中证实奥希替尼治疗TKI耐药后T790M阳性患者的疗效。ASTRIS证实在中国亚组中T790M阳性患者的疗效。奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼均已获NMPA批准二线适应证并纳入医保，路径作为携带EGFR敏感突变晚期NSCLC的TKI治疗后T790M阳性患者的 基本策略 。
目前针对BRAF、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、MET扩增等多个耐药靶点都有相应的临床试验在进行中，且有相应证据。路径将EGFR-TKI治疗耐药后行分子复测明确耐药机制作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
对于EGFR敏感突变阳性NSCLC三线及多线治疗，安罗替尼的Ⅲ期临床研究（ALTER 0303）结果显示，对比安慰剂，安罗替尼能够显著延长患者OS和PFS。安罗替尼获NMPA批准用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，并纳入医保。路径将这部分患者化疗联合抗血管生成药物作为 基本策略 推荐（表9）。
（2）ALK阳性NSCLC的治疗
ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物包括洛拉替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、克唑替尼。其中，克唑替尼是第一代ALK-TKI，塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼均为第二代ALK-TKI，洛拉替尼是第三代ALK-TKI。
PROFILE系列研究显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。ASCEND-4研究证实塞瑞替尼在未经治疗的ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者中的疗效。eXalt3研究显示，恩沙替尼较克唑替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的PFS。ALEX研究和ALESIA研究显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS显著优于克唑替尼。ALTA-1L研究显示，布格替尼较克唑替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年PFS率，以及基线伴脑转移患者的颅内2年PFS率。CROWN研究显示，洛拉替尼较克唑替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的PFS，以及基线伴脑转移患者的PFS。6款ALK-TKI均获批NMPA一线治疗适应证，并且纳入医保，路径将相关治疗策略作为 基本策略 推荐。
ALK-TKI治疗出现疾病进展，可参考EGFR-TKI临床失败模式进行临床进展分类。对于局部进展或缓慢进展患者，如果一般情况良好，且无显著临床症状恶化，可继续ALK-TKI治疗，并针对局部病灶进行治疗。
对于一线接受克唑替尼治疗后快速进展的患者，二线可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼治疗。ALUR研究、NP28673研究和NP28761研究显示，克唑替尼耐药后，阿来替尼后续治疗有获益。ASCEND-2研究和ASCEND-5研究显示，克唑替尼耐药后，塞瑞替尼后续治疗有获益。恩沙替尼治疗ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者克唑替尼耐药后的Ⅱ期临床研究显示有获益。布格替尼的Ⅱ期临床研究显示对克唑替尼耐药后的患者有获益。洛拉替尼的Ⅱ期临床研究显示，其作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗有获益。阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼均已获批NMPA二线治疗适应证，并且纳入医保，路径将相关治疗策略作为 基本策略 推荐（表10）。
（3）其他驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC的治疗
①EGFR外显子20插入突变： EGFR外显子20插入突变占所有EGFR突变的4%～12%。依据莫博赛替尼治疗含铂化疗期间或之后进展的EGFR外显子20插入突变NSCLC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据及适应证获批情况，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
②KRAS G12C突变： 针对KRAS G12C突变的晚期NSCLC，索托拉西布与阿达格拉西布目前在国内尚未上市且不可及，因此路径暂不推荐。
③ROS1融合： 基于克唑替尼OO1201研究结果及适应证获批情况，路径作为 基本策略 推荐。基于STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001临床研究汇总结果，NMPA已批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，但尚未纳入医保，因此路径将其设为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。一线应用ROS1-TKI进展后，对于寡进展/脑转移患者，可继续服用原ROS1-TKI，并针对局部病灶进行治疗。广泛进展患者，选用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
④BRAF V600E突变： 基于达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究，NMPA已批准拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC并纳入医保，路径作为 基本策略 。达拉非尼单药及维莫非尼均作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。
⑤NTRK融合： 基于NTRK融合的晚期NSCLC的STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-OO1临床研究汇总结果，NMPA已经批准恩曲替尼治疗NTRK融合晚期NSCLC。因包括拉罗替尼在内，上述药物尚未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
⑥MET14外显子跳跃突变： 针对MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC，基于赛沃替尼Ⅱ期临床研究数据结果，NMPA已批准赛沃替尼用于治疗MET外显子14跳跃突变的后线治疗并纳入医保，路径作为 基本策略 推荐。基于谷美替尼单臂Ⅱ期GLORY研究，NMPA已批准谷美替尼用于具有METI4外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC治疗，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
⑦RET融合： 基于ARROW研究，RET-TKI普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示出临床获益，NMPA已批准上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者，因尚未纳入医保，故而路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。NMPA受理普拉替尼治疗晚期RET融合阳性NSCLC一线治疗申请，但因尚未获批，故而路径作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。基于LIBRETTO-001研究结果，NMPA已批准塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
⑧人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）突变阳性： 针对HER-2突变的晚期NSCLC，基于吡咯替尼治疗HER-2突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的Ⅱ期临床研究结果，NMPA已批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于HER-2阳性晚期乳腺癌，但尚未获得批准NSCLC适应证。德喜曲妥珠单抗（DS-8201a）在HER-2突变的晚期NSCLC中也显示出了良好的抗肿瘤活性，NMPA批准其乳腺癌适应证。基于恩美曲妥珠单抗（T-DM1）针对HER-2突变的晚期NSCLC患者的实验数据，该药在中国同样也已获批乳腺癌适应证。路径将上述方案统一作为HER-2突变NSCLC后线治疗的 可选策略（Ⅱ级） 推荐（表11）。
6. Ⅳ期驱动基因阴性、非鳞癌NSCLC的治疗
驱动基因阴性，PS评分0～1分的非鳞NSCLC患者一线经典方案为含铂双药化疗。BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合组较单纯化疗组显著延长PFS，疾病进展风险下降，OS显著延长。目前国内已有多个贝伐珠单抗生物类似物已经获得NMPA批准上市并纳入医保。基于上述证据，路径将化疗及贝伐珠单抗联合化疗等作为 基本策略 推荐。
IMpower110研究显示，阿替利珠单抗对比化疗显著改善PD-L1高表达（TC≥50％或免疫细胞阳性比例评分（immune cell，IC）≥10％的野生型Ⅳ期非鳞或鳞状NSCLC患者的PFS和OS。KEYNOTE-O24研究显示，PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（tumor cell proportion score，TPS）≥50％且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC（包括腺癌和鳞癌）患者中，帕博利珠单抗相较于化疗显著延长PFS和OS。KEYNOTE-042研究显示，在PD-L1 TPS≥1％的人群中，帕博利珠单抗相较于化疗显著延长OS。但因上述药物尚未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
免疫联合治疗方面，CAMEL Ⅲ期临床研究显示，卡瑞利珠单抗+化疗相比化疗显著延长PFS和OS。Ⅲ期ORIENT-11的研究结果显示，信迪利单抗联合化疗相比化疗显著延长PFS。RATIONALE304研究显示，相较于单纯标准化疗，替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞达到主要研究终点，显著延长PFS。上述治疗方案均已纳入医保，路径作为 基本策略 推荐。
其他已获批适应证的免疫联合治疗方案还包括以下内容，KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC患者，联合治疗组客观有效率（objective response rate，ORR）及PFS均有显著获益。IMpower132研究显示，与单纯化疗相比，阿替利珠+铂类+培美曲塞治疗显著延长PFS。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗联合铂类+培美曲塞治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长PFS。CHOICE-01研究显示，特瑞普利单抗联合铂类+培美曲塞治疗EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC对比单纯标准化疗，显著延长PFS和OS。由于上述方案尚未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
基于IMpower130和IMpower150研究，FDA已批准白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗用于无EGFR及ALK突变的转移性NSCLC一线治疗，以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及紫杉醇+卡铂用于一线治疗。基于CheckMate-9LA研究，FDA已批准纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗（2周期）一线用于晚期或者复发的NSCLC。基于CheckMate-227研究，FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于PD-L1 TPS≥1％的EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC一线治疗。但是由于上述方案尚未获得NMPA批准，路径均作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。
对于PS评分为2分的患者，与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量。可选的单药化疗包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛及培美曲塞。而含铂双药化疗可进一步改善患者的OS及ORR，但伴随而来的不良反应事件不容忽视。上述化疗方案均为路径的 基本策略 推荐。PS评分≥3分的患者不建议化疗，建议采用最佳支持治疗。
程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗的新标准。替雷利珠单抗对比多西他赛二线/三线治疗局部晚期或者转移性NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）的RATIONALE 303Ⅲ期临床研究显示，替雷利珠单抗相比化疗显著延长OS。NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗非鳞癌NSCLC并纳入医保，路径作为 基本策略 推荐。CheckMate-078研究显示，纳武利尤单抗较多西他赛显著延长OS，提高ORR。NMPA已批准纳武利尤单抗二线适应证但尚未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。而帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及雷莫芦单抗国内均尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此路径将其均作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐（表12）。
7. Ⅳ期驱动基因阴性、鳞癌NSCLC的治疗
驱动基因阴性、PS评分0～1分的Ⅳ期肺鳞癌的一线经典治疗方案是含铂双药化疗，顺铂/卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇/紫杉醇脂质体均为一线可选择方案。奈达铂联合多西他赛对比顺铂联合多西他赛治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性的Ⅲ期随机对照研究结果显示，奈达铂治疗组PFS更长，客观缓解率显著增高。基于上述证据，路径将相关化疗方案作为 基本策略 推荐。
基于KEYNOTE-O24研究和IMpower110研究结果和适应证获批情况，路径将帕博利珠单抗单药和阿替利珠单抗单药一线治疗方案作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐（尚未纳入医保）。
RATIONALE307研究显示，在晚期鳞状NSCLC患者一线治疗中，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉醇组与联合白蛋白结合型紫杉醇在主要终点PFS上均显著延长。CameL-sq研究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和卡铂相比于单纯化疗，PFS显著获益。信迪利单抗联合吉西他滨和铂类对比化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的ORIENT-12研究显示，信迪利单抗联合吉西他滨和铂类显著延长PFS，且具有OS获益趋势。上述方案作为 基本策略 推荐。
KEYNOTE-407研究显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS和OS。GEMSTONE-302研究显示，舒格利单抗联合卡铂+紫杉醇对比单纯标准化疗治疗NSCLC显著延长PFS。AK105-302研究显示，派安普利单抗联合紫杉醇和铂类治疗鳞状NSCLC，显著延长PFS。ASTRUM-004结果显示，与单纯化疗相比，联用斯鲁利单抗显著延长了PFS。由于帕博利珠单抗、舒格利单抗、派安普利单抗、斯鲁利单抗的联合化疗方案尚未纳入医保，故路径将上述方案作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
对于PS评分为2分的患者，多项临床研究证实，与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存时间并提高生活质量。可选的单药化疗包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛。上述化疗方案均为路径的 基本策略 推荐。对于不适合化疗的患者给予最佳支持治疗。
PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗也已成为NSCLC（包括鳞癌和非鳞癌）二线治疗的新标准。NMPA已批准替雷利珠单抗单药二线治疗鳞癌NSCLC并纳入医保，路径作为 基本策略 推荐。NMPA已批准纳武利尤单抗二线适应证但尚未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。此外，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗及雷莫芦单抗国内均尚未批准肺癌二线治疗适应证，因此路径将其均作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐。
在既往接受过一线化疗的非选择性鳞癌患者中，阿法替尼与厄洛替尼头对头二线治疗LUXLung8研究显示，阿法替尼组的PFS和0S均较厄洛替尼组有显著提高，NMPA已批准阿法替尼二线治疗晚期肺鳞癌。对于一线或维持治疗后进展的患者，二线建议多西他赛或吉西他滨单药化疗。另外，在不适合多西他赛或吉西他滨化疗的情况下，也可选择长春瑞滨进行化疗。基于上述证据，且相关药物均已纳入医保，路径将其均作为 基本策略 推荐（表13）。
8. Ⅳ期孤立性转移NSCLC的治疗
（1）孤立脑或肾上腺转移NSCLC的治疗： 关于脑部病灶的处理，对于PS评分0～1分患者，既往随机对照临床研究比较了脑部手术+全脑放射治疗（whole brain radiation therapy，WBRT）与单纯WBRT的疗效，结果显示手术可显著提高患者生存率及局部控制率。
关于孤立肾上腺转移Ⅳ期NSCLC的治疗，PS评分为0～1分、肺部病变为非N2且可完全切除患者，给予肺部原发病灶完全性手术切除及根治性肾上腺切除术联合系统全身化疗，患者可获益（表14）。
关于肺部病灶的处理，PS评分0～1分，肺部病变为非N2且可完全切除患者，手术治疗较非手术治疗效果好。对于不能或不愿意手术切除的肺部病灶，可考虑立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）或放化疗。其放射治疗参照非转移NSCLC的放射治疗。基于上述研究证据，路径将相关治疗策略均作为 基本策略 推荐（表14）。
（2）孤立性骨转移的处理： 对于PS评分0～1分、肺部病变为非N2且可完全性切除的患者，回顾性研究显示，肺原发病变手术治疗加骨转移病变放射治疗或手术，联合系统全身化疗和双膦酸盐治疗，患者可获益。前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究显示，与安慰剂对比，双膦酸盐能明显降低肺癌骨转移患者的骨相关不良事件发生率，可以和常规抗肿瘤治疗联合使用。
地舒单抗和唑来膦酸在预防合并骨转移的晚期肿瘤的随机双盲Ⅲ期研究显示，相比唑来膦酸，地舒单抗能够显著延缓首次出现骨相关事件的时间及风险。NMPA已批准地舒单抗用于预防实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤引起的骨相关事件。
基于双膦酸盐已纳入医保目录，故路径将相关治疗策略作为 基本策略 推荐。而地舒单抗医保适应证为骨巨细胞瘤，肺癌骨转移未获批适应证且未纳入医保，作为 可选策略（Ⅱ级） 推荐（表15）。
（二）SCLC的治疗
1. 局限期SCLC
（1）分期： SCLC制定治疗决策前应准确分期，SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会的二期分期法，主要基于放疗在SCLC治疗中的重要地位。而AJCC TNM分期系统则适用于选出适合外科手术的T1～2N0期患者。
（2）手术： 如系统的分期检查后提示为无纵隔淋巴结转移的T1～2N0患者可考虑手术切除；如上述检查仍无法明确是否有纵隔淋巴结转移，可行纵隔镜、超声内镜或其他检查手段以排除潜在的纵隔淋巴结转移。路径将肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术，以及术后N0、N1、N2相关治疗方案作为 基本策略 推荐。
（3）超过T1～2N0期的局限期SCLC患者： 依托泊苷联合铂类是局限期SCLC一线治疗的经典方案。路径将依托泊苷联合铂类化疗作为该类患者的 基本策略 推荐。
接受根治性手术和系统化疗的Ⅰ期SCLC患者，后期发生脑转移的概率较低（＜10%），预防性脑放疗对早期SCLC患者的生存获益可能较低。路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
（4）无局部症状或无脑转移的广泛期SCLC患者： 在广泛期SCLC的一线治疗方案中，免疫治疗联合化疗已经逐步成为标准治疗。目前国内已有4种药物获批。CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂较化疗显著提升OS及3年OS率。IMpower133研究显示，阿替利珠单抗组较安慰剂组显著提高OS。ASTRUM-005研究显示，对既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，斯鲁利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组较安慰剂+化疗组显著提升OS。CAPSTONE-1研究显示，对既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，阿得贝利单抗联合依托泊苷+卡铂化疗组较安慰剂+化疗组显著提升OS。因上述药物均未纳入医保，路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐（表16）。
2. 广泛期SCLC
广泛期SCLC患者对一线化疗敏感者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用放疗。路径作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐。
对于因SCLC所致PS评分为3～4分的广泛期SCLC患者，应充分综合考虑各种因素，参考 基本策略 的同时，谨慎选择治疗方案。如果为非SCLC所致PS评分3～4分的广泛期 SCLC 患者，经对症支持治疗后，如果体力状况得到改善，PS评分能够达到2分以上，可按照PS评分0～2分组患者的治疗策略进行治疗。
（1）有局部症状的广泛期SCLC患者： 伴有上腔静脉综合征者，除了化疗和放疗外，还需要给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。伴有脊髓压迫症者，如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗控制压迫症状。对于胸部放疗和预防性脑放疗的选择需综合考量多方因素，但通常不建议手术减压治疗。伴有骨转移者，目前指南均常规推荐依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂/伊立替康+顺铂/伊立替康+卡铂联合局部姑息外照射放疗的策略。伴有阻塞性肺不张者，2个周期化疗后进行放疗，易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。
（2）伴有脑转移的广泛期SCLC患者： 由于晚期SCLC患者生存时间较短，且多处脑转移较为常见，所以推荐伴有脑转移的患者进行全脑放疗，推荐剂量为30 Gy/10次。路径将全脑放疗联合化疗方案统一作为 基本策略 推荐。对于肿瘤长径＜4 cm，颅内寡转移，全脑放疗后复发的转移灶，瘤灶位置较深，患者一般情况差，无法耐受常规放疗或手术的患者可选用SBRT。对于有症状的脑转移患者，先全脑放疗，症状稳定后度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂和先全脑放疗，症状稳定后阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂可以作为治疗选择。而对于无症状的脑转移患者，先度伐利尤单抗+依托泊苷+顺铂/依托泊苷+卡铂，后全脑放疗；先阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂，后全脑放疗；以及先斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂，后全脑放疗可以作为治疗选择。路径将上述方案统一作为 可选策略（Ⅰ级） 推荐（表17）。
3. 二线治疗
尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药，这些患者多数接受二线化疗也能显著缓解症状。6个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨等药物治疗。6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。上述化疗药物均作为二线治疗的 基本策略 推荐。
接受完全性切除术后的早期肺癌患者，术后随访的目的在于更早发现肿瘤复发或第二原发肺癌，并及时干预处理，以期提高患者的总生存，改善生活质量。推荐的随访模式：术后前2年，每6个月随访1次，除常规病史、体格检查外，应进行胸部CT复查；术后3～5年，每年随访1次，进行胸部CT检查；手术5年后，鼓励患者坚持每年随访1次，继续胸部CT平扫。路径这部分患者相应的随访计划作为 基本策略 推荐（表18）。
目前，临床常用的影像学复查手段主要是胸部CT。回顾性研究提示，CT对比胸部X线，能更早期发现复发灶。而PET-CT检查在随访过程中不常规推荐。
对于已诊断为肺癌的患者，确诊后继续吸烟会显著增加患者的死亡和复发风险，还可能增加第二原发肺癌的风险。因此，在随访过程中，应对患者吸烟状况进行评估，鼓励患者戒烟。基于上述证据，路径将吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）作为 基本策略 推荐。
对于晚期肺癌患者，近年来，随着维持治疗和靶向治疗的应用，患者在治疗过程中，如化疗2～3周期或靶向治疗2～3个月，会定期进行影像学复查，以评估药物疗效。考虑到晚期肺癌侵袭性强、易复发，规律的随访，可以早期发现肿瘤进展，在患者PS较好的状况下接受二线治疗。路径将这部分患者的随访间隔设为6周并作为 基本策略 推荐（表18）。
基于现有国内外指南及县域医院临床工作特点，我们编撰了本套《中国县域肺癌临床诊疗路径（2023版）》，科学定义了县域肺癌诊疗的筛查、评估、诊断、分期、治疗以及随访的流程，也对不同类型肺癌患者制定了不同的管理与诊治流程。
路径最大的特色是将肺癌诊疗策略进行了分层，其中的 基本策略 是在县域医院应当达到的基本诊疗标准， 可选策略 为县域医院提供了更多选择。路径中所有诊疗方案的推荐均有现有指南及共识作为参照，严格保证的科学性。路径中具体的诊断及治疗方法也进行了对应指南的介绍，便于县域医师使用时参考。
未来县域将建立起肺癌向上联通、向下对接的核心枢纽，县域医院不再仅仅承接恶性肿瘤安宁服务，肿瘤患者能够实现在县域医院诊治、随访、管理。而路径的建立，有助于推进肺癌分级诊疗的精准管理，提升县域肺癌诊疗的效率和效果，是我国整体肺癌防控体系的重要补充，为国家卫健委“千县工程”整体战略的落地实施起到了帮助，也为县域肿瘤防治中心的建设起到了指导作用。
本共识由吴一龙教授主审、周清教授主编并组织中国胸部肿瘤研究协作组撰写，随着研究的发展与诊疗的进步，路径可能存在不足之处，也请广大医务工作者在使用时给予意见与指正，未来我们会对路径进行更新以适应诊疗需求。
苏公网安备 32059002004080号
