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食管鳞状细胞癌（ESCC）预后较差，Ⅱ、Ⅲ期ESCC患者的5年生存率仅为15%-25%，故围手术期治疗探索至关重要。近三十年以来，探索ESCC围手术期治疗模式的临床试验不计其数，涉及术前新辅助治疗、术后辅助治疗及术前联合术后的围手术期治疗。自免疫治疗进展不断推进，添加免疫检查点抑制剂（ICIs）逐渐成为ESCC围手术期的新型治疗模式之一。然而，尽管许多循证医学证据不断问世，但ESCC围手术期的最佳治疗策略尚不清楚。【肿瘤资讯】特邀中国解放军总医院第五医学中心赵传华教授针对食管鳞癌新辅助治疗、辅助治疗及围手术期治疗现状、前沿进展进行汇总，以飨读者。
解放军总医院第一医学中心肿瘤内科 副主任医师 医学博士
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会青年委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会常务委员
北京市肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会委员
新辅助治疗现状及进展
当前现状
既往，可切除ESCC新辅助治疗的高级别循证医学证据较多。在亚洲地区，术前新辅助化疗/放化疗已成为标准治疗方案。《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南（2023年版）》提到：cT1b-cT2N+或cT3-cT4a胸段食管癌推荐行新辅助同步放化疗或新辅助化疗联合食管切除术；《日本食道学会（JES）食管癌诊疗指南（2022年版）》则推荐临床Ⅱ、Ⅲ期ESCC患者若可耐受手术，可先行术前化疗/放化疗再行手术。
新辅助放化疗的证据涵盖2012年荷兰CROSS试验1、2018年中肿傅剑华教授主导的NEOCRTEC5010试验2等；新辅助化疗的证据主要源于2012年日本3试验。与中国类似，日本同样是食管癌高发的国家。
JCOG1109 NExT试验4的最新结果于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布，该Ⅲ期研究将新辅助三药化疗DCF方案、双药化疗CF方案和同步放化疗（放疗+双药化疗）进行对比。结果显示，在疗效方面，DCF组的3年总生存（OS）率最佳，DCF组、CF组和同步放化疗组的3年OS率分别为72.1% 、62.6%和 68.3%；同步放化疗组的病理学完全缓解（pCR）率最佳，DCF组、CF组和同步放化疗组的PCR率分别为19.8%、2.1%和38.5%。与CF组相比，CF联合放疗组的肿瘤缓解显著改善，但生存并未显著改善。由此可见，与新辅助化疗相比，可切除ESCC接受新辅助放化疗的一大挑战在于pCR率较高，可达到30%-45%，但未能转化为长期生存。
实际上，就真实世界数据而言，中国新辅助放化疗的使用率不足10%。新辅助放化疗普及率及使用率较低有其主观因素也有主观原因。主观因素在于多数可切除ESCC的肿瘤负荷较高，淋巴结转移较广，许多临床医生担心放化疗手段或将带来潜在的不良反应并影响后续手术操作。客观原因在于新辅助放化疗的实施对于医疗中心的设备水平要求较高，同时需重视“多学科治疗”理念，并非所有医疗中心均可进行。
新辅助化疗的局限性在于pCR率偏低。三药化疗的患者pCR为19.8%，而双药化疗的患者pCR不足10%。常规的食管切除手术难度较大，淋巴结清扫范围广泛，理想的新辅助治疗旨在实现肿瘤降期、达到可观的pCR、DFS、OS数据，同时保证安全性。
最新进展
ESCC新辅助治疗进展主要分为新辅助化疗、新辅助放化疗和新辅助免疫联合治疗三个方面。在新辅助化疗领域，标准方案包括TP方案（紫杉醇+顺铂）、CF方案（5-FU+顺铂）等。三药联合DCF方案（多西他赛+顺铂+5-FU）被普遍认为骨髓抑制等毒性反应较重。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上一项来自日本的研究证实新辅助四药联合FLOT方案（5-FU-亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）在ESCC的疗效与ECF方案（表阿霉素+顺铂+5-FU）相当，且安全性良好。
在新辅助放化疗领域，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授主导的GMISG1701研究5是首个将新辅助化疗与新辅助放化疗进行头对头对比并以OS、无进展生存期（PFS）和无复发生存期（RFS）等为终点的前瞻性、多中心随机对照Ⅲ期试验。该试验得出与日本JCOG1109研究4类似的结果，即新辅助化疗联合放疗后患者的pCR率由27.7%提升至2.9%，但生存数据并无显著差异。
谭教授等进一步分析了pCR未转化为长期生存的原因。首先，两个治疗组均接受较好的微创手术操作及广泛淋巴结清扫，R0切除率均较高，分别为96%vs.97%。两组的术后复发模式基本一致。其次，针对患者死亡原因的分析显示，与单纯化疗组相比，癌症相关死亡率在同步放化疗组明显下降，但非癌症相关死亡率明显提升。这一现象主要原因包括放疗可能长期并发症，如肺部损伤等。
免疫治疗加入围手术期治疗使得新辅助治疗愈发接近“理想模式”。自2019年开始，NIC-ESCC20196、KEEP-G 037、PALACE-18、NICE9、KEYSTONE-00110、TD-NICE11等许多新辅助化疗或放化疗联合免疫治疗的临床试验逐渐问世。赵教授提到，一系列临床试验证实，新辅助化疗或放化疗添加免疫治疗后，包括pCR率在内的近期疗效显著提升。
2022年8月发表于Int J Surg的一项中国学者的荟萃分析12显示，新辅助治疗期间，免疫治疗的加入可显著提高患者pCR率，同时并未造成严重的治疗相关不良事件。然而， 长期疗效数据、免疫药物的最佳用药时机和用药方式仍有待进一步探索。
2023年8月于Nature Medicine发表的NATION-190713首次证实了新辅助免疫单药治疗在局部进展期可切除ESCC的疗效及安全性。结果显示，接受新辅助ICI单药治疗两个疗程后，患者的2年OS达到92%，2年RFS率达到100%，除此之外，研究者还进行了生物标志物探索性分析。赵教授表示，NATION-1907提示ESCC的新辅助治疗需要进行精细分层，免疫治疗敏感的患者可接受新辅助免疫单药，其余患者则可能适宜接受新辅助放化疗联合或不联合免疫治疗。
2023年6月于eClinicalMedicine发表的NEOCRTEC190114是由中山大学肿瘤防治中心傅剑华教授主导的国际上首个报告程序性死亡受体-1（PD-1）单抗联合新辅助放化疗治疗ESCC的Ⅱ期试验数据。既往，包括PALACE-1在内的临床试验多为Ⅰ期，NEOCRTEC1901Ⅱ期试验则证实新辅助放化疗联合免疫治疗相较新辅助放化疗治疗患者的pCR率更高，分别为36%vs.30%，但围手术期并发症如吻合口漏、气管瘘发生率更高。
2023年ASCO年会上，CALGB 80803研究15是针对食管腺癌开展的Ⅱ期研究，患者接受随机分配至接受诱导化疗，后行PET-CT检测评估疗效，再根据检测结果进行同步放化疗决策。该研究旨在评估该方案下患者的生活质量，为放化疗决策提供了重要的参考价值。
食管癌的新辅助治疗仍存在许多待解决的问题。首先 ，现有的数据大多来自单臂、小样本量研究，未来期待更多的随机对照试验证据公布。其次，新辅助治疗时间及周期确定、适宜人群筛选及替代终点判定等都值得进一步探索。
围手术期及辅助治疗现状及进展
与新辅助治疗不同的是，术后辅助治疗的循证医学证据不多，在国内，辅助治疗决策因临床具体情况而异。例如，晚期患者术后复发或转移风险较高，故针对这类患者进行辅助放疗或放化疗较为可取。CROSS研究1和NEOCRTEC5010研究2的随访数据表明，即是接受了术前新辅助放化疗，食管癌术后的疾病复发及转移率均仍较高。CROSS研究的10年随访数据显示，新辅助放化疗后有48%患者出现疾病复发；NEOCRTEC5010的5年随访数据显示，新辅助放化疗后有32.2%患者出现疾病复发。
2021年刊登在New England Journal of Medicine的CheckMate-57716是一项全球性多中心研究，纳入的食管癌患者主要病理学类型为腺癌，鳞癌仅占26%。这些患者接受术前新辅助放化疗，对于术后未达到pCR的患者，研究者给予纳武利尤单抗或安慰剂辅助治疗，主要终点为无病生存期（DFS）。结果显示，与对照组相比，PD-1单抗辅助治疗的患者DFS显著延长，分别为22.4个月vs.11.0个月。然而，该研究的新辅助治疗为同步放化疗，但国内目前的术前行同步放化疗的比例较低，且淋巴结清扫范围较欧美国家更广，故该结果是否对于国内的临床实践具有借鉴价值尚不得而知。
当前，国内的多家医疗中心正在开展大型Ⅲ期临床试验，目的是解答免疫治疗在术后辅助治疗领域的若干问题。iCROSS（NCT04973306）17是由复旦大学附属中山医院谭黎杰教授主导的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，旨在解决新辅助放化疗联合免疫治疗后达到pCR的患者是否需要接受辅助免疫治疗的问题。HCHTOG2203（NCT05495152）18是由河南省肿瘤医院孙海波教授主导的Ⅲ期临床试验，旨在解决未达到pCR的ESCC患者是否需要接受辅助免疫治疗的问题。AIRES（ChiCTR2100045651）19是由国家癌症中心赫捷院士主导的Ⅲ期临床试验，旨在解决辅助免疫单药疗效是否足够、是否需要进行联合治疗的问题。
总结
总而言之，在新辅助治疗领域，免疫治疗在多项临床研究中表现出良好的初步疗效及安全性，但目前尚缺乏高级别循证医学证据加以证实。在辅助治疗领域，新辅助放化疗联合免疫治疗在未达到pCR的患者中疗效明确，但基于中国国情，接受新辅助化疗联合或不联合免疫治疗的患者术后辅助治疗该如何进行尚无定论，仍值得进一步探索。
1. van Hagen, P. et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 366, 2074–2084 (2012).
2. Yang, H. et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy Followed by Surgery Versus Surgery Alone for Locally Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (NEOCRTEC5010): A Phase III Multicenter, Randomized, Open-Label Clinical Trial. J Clin Oncol 36, 2796–2803 (2018).
3. Ando, N. et al. A randomized trial comparing postoperative adjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil versus preoperative chemotherapy for localized advanced squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus (JCOG9907). Ann Surg Oncol 19, 68–74 (2012).
4. Kato, K. et al. A randomized controlled phase III trial comparing two chemotherapy regimen and chemoradiotherapy regimen as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer, JCOG1109 NExT study. JCO 40, 238–238 (2022).
5. Tang, H. et al. CMISG1701: a multicenter prospective randomized phase III clinical trial comparing neoadjuvant chemoradiotherapy to neoadjuvant chemotherapy followed by minimally invasive esophagectomy in patients with locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma (cT3-4aN0-1M0) (NCT03001596). BMC Cancer 17, 450 (2017).
6. Liu, J. et al. Neoadjuvant camrelizumab plus chemotherapy for resectable, locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NIC-ESCC2019): A multicenter, phase 2 study. Int J Cancer 151, 128–137 (2022).
7. Chen, X. et al. Neoadjuvant sintilimab and chemotherapy in patients with potentially resectable esophageal squamous cell carcinoma (KEEP-G 03): an open-label, single-arm, phase 2 trial. J Immunother Cancer 11, e005830 (2023).
8. Li, C. et al. Preoperative pembrolizumab combined with chemoradiotherapy for oesophageal squamous cell carcinoma (PALACE-1). Eur J Cancer 144, 232–241 (2021).
9. Multicenter, single-arm, phase II trial of camrelizumab and chemotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma - PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35338088/.
10. Shang, X. et al. LBA3 Safety and efficacy of pembrolizumab combined with paclitaxel and cisplatin as a neoadjuvant treatment for locally advanced resectable (stage III) esophageal squamous cell carcinoma (Keystone-001): Interim analysis of a prospective, single-arm, single-center, phase II trial. Annals of Oncology 32, S1428–S1429 (2021).
11. Yan, X. et al. Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study (TD-NICE). Int J Surg 103, 106680 (2022).
12. Jablonska, B. et al. A jejunal gastrointestinal stromal tumor with massive gastrointestinal hemorrhage treated by emergency surgery: A case report. MEDICINE 101, (2022).
13. Agenus Inc. A Randomized, Open-Label, Phase 2 Study of Botensilimab (AGEN1181) as Monotherapy and in Combination With Balstilimab (AGEN2034) or Investigator’s Choice Standard of Care (Regorafenib or Trifluridine and Tipiracil) for the Treatment of Refractory Metastatic Colorectal Cancer. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05608044 (2023).
14. Chen, R. et al. A phase II clinical trial of toripalimab combined with neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (NEOCRTEC1901). EClinicalMedicine 62, 102118 (2023).
15. Goodman, K. A. et al. Quality of life (QOL) for patients with esophageal cancer receiving trimodality therapy with induction chemotherapy, chemoradiation, and surgery: Results from CALGB 80803 (Alliance). JCO 42, 283–283 (2024).
16. Janjigian, Y. Y. et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet 398, 27–40 (2021).
17. Shanghai Zhongshan Hospital. Neoadjuvant Immunotherapy Combined With Chemoradiotherapy Versus Neoadjuvant Chemoradiotherapy for Locally Advanced Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma (cII-III Stage): A Multi-Center Prospective Randomized Clinical Trial. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04973306 (2022).
18. Sun, H. Adjuvant Sintilimab for Locally Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Multi-Centre, Open-Label, Randomized, Controlled, Clinical Trial (HCHTOG2203). https://clinicaltrials.gov/study/NCT05495152 (2022).
19. Kang, X. et al. 1435TiP Adjuvant immunotherapy for resected esophageal squamous cell carcinoma with high risk of recurrence (AIRES): A multicenter, open-label, randomized, controlled phase III trial. Annals of Oncology 32, S1072–S1073 (2021).
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