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JCO副主编评述：开展罕见肿瘤临床试验的考验与磨难

01月26日

整理：研值圈

来源：研值圈

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精准医疗是一种以个体化医疗为基础，通过基因组学、蛋白质组学、多模态影像融合等技术，对疾病进行生物标志物的分析与应用，从而实现对疾病和特定患者精准治疗的医疗模式，近年来已在推进抗肿瘤治疗方面取得了显著成功。

与此同时，一个新的问题也随之而来，那就是一项临床试验如何能纳入足够多的具有生物标志物的患者。尤其对于罕见肿瘤，如唾液腺癌、外周T细胞淋巴瘤或软组织肉瘤和骨肉瘤，由于患者数量少，临床试验的招募困难，导致研究进展缓慢。

近日，意大利米兰IRCCS国家肿瘤研究所的Gronchi教授等人于Journal of Clinical Oncology（JCO）杂志发表了一项大型随机临床试验的研究结果，该试验比较了毒性较低的新辅助化疗方案（曲贝替定）与蒽环类+异环磷酰胺（AI）标准治疗方案治疗原发性肢端高级别黏液样脂肪肉瘤患者的疗效。以下为该临床试验的部分研究数据：

研究目的

既往一项随机试验比较了蒽环类药物+异环磷酰胺新辅助标准（S）方案与组织学定制（HT）方案在选定的局部高级别软组织肉瘤（STS）患者中的疗效。试验结果表明，S方案在所有STS组织学亚型患者中均具有优势，但在高级别黏液样脂肪肉瘤（HG-MLPS）患者中，S方案与HT方案的疗效似乎相当。为了进一步评估HT方案与S方案相比的非劣效性，开展了本HG-MLPS队列扩展研究。

研究方法

主要研究终点是无病生存期（DFS）。次要研究终点是总生存期（OS）。试验采用贝叶斯非劣效性设计，如果危险比（HR）>1.25的后验概率<5%，则认为HT方案不劣于S方案。

研究结果

从2011年5月到2020年6月，101例HG-MLPS患者被随机分配到HT治疗组（45例）和S治疗组（56例）。中位随访时间为66（37~89）个月。

第60个月时，HT和S两个治疗组的DFS率分别为0.86 vs. 0.73（HR，0.60；P =0.26）；OS率分别为0.88 vs. 0.90（HR，1.20 ；P=0.77）。DFS的HR>1.25的后验概率符合贝叶斯监测的<5%的临界值（4.93%）。这一结果证实了原始研究队列中提出的曲贝替定非劣效性。

结论

对于HG-MLPS患者，在进行新辅助治疗时，曲贝替定可能是标准AI的替代方案。

对于上述研究结果，JCO杂志副主编Robert G.Maki特别作出以下评议：

肉瘤约占成人癌症的0.9%，约有70种不同的肿瘤组织类型，还有更多的分子亚型，这凸显了研究这些癌症所面临的挑战。

既往由意大利肉瘤研究小组领导的几项随机试验确定了一种标准治疗方法，即在对高风险原发性肉瘤进行放疗和手术前使用三个周期的阿霉素、异环磷酰胺和美斯纳（AIM）。

该试验的新颖之处在于探讨了HT疗法是否优于传统的、通常毒性更大的AIM。然而，最初的研究采用的是单侧P值，假设HT疗法优于AIM。然而，在最终分析中却出现了相反的结果，即接受AIM的患者的生存率在数值上优于HT疗法。然而，由于研究设计中没有包括这种前瞻性比较，因此严格来说该研究得到的了阴性结果：HT疗法并不比AIM更好。

对此也有部分临床医生认为，这些数据是前瞻性收集的，如果进行适当的双臂比较，结果不会发生变化，因此AIM确实是一种合适的标准治疗方法。还有部分人则认为，这项研究不应该被视为是确定性的，因为它忽略了无治疗对照组。

该研究的发现具有重要意义：对于这种相对较为常见的肉瘤亚型的患者可以从毒性小于AIM的曲贝替定中获益。但该试验的研究设计问题也同样明显：无法从一项采用两种不同终点和两种不同研究设计的研究中确定Ⅰ型或Ⅱ型误差。此外，可用于确定非劣效性的事件相对较少（22例），虽然这些数据是从前瞻性随机分配的患者中收集的。

这项研究的较少样本量是否足以提供令人信服的证据以证明在治疗高级别黏液样脂肪肉瘤患者中，曲贝替定与AIM相比并无劣效性？虽然生存曲线和前瞻性随机试验结果表明毒性较低的治疗方法不具劣势，但研究设计问题使解释变得复杂。

非劣效性设计通常需要纳入1000例或更多的患者，以证明新疗法（通常是生物仿制药）并不比现有获批药物差。在这项研究中，非劣效性的HR为1.25，但这一系数更常用于确定优效疗法而非非劣效疗法。更重要的是，在样本量为1000例的罕见肿瘤患者中进行这样的研究可能需要非常长的时间。

Ⅱ期试验设计也可能存在问题，研究人员往往会用可用的总预算除以每位患者的估计成本，得出研究规模，然后反算出Ⅰ和Ⅱ型误差，这与研究假设的构成方法正好相反。由于研究的有效性并不随试验规模的增加而线性增加，因此，确定有可能带来实质性获益的药物尤为重要，以避免研究持续时间过长。

对于某些癌症，例如标准风险生殖细胞肿瘤，治愈率足够高，因此很难开展随机研究来改变治疗标准。就罕见肿瘤而言，治愈率要低得多，随机试验仍然是可行的，但必须对研究设计进行个性化定制。设定较高的终点标准和纳入足够多的研究中心来完成研究是使罕见肿瘤临床试验尽可能高效的两个重要途径。

参考文献

Trials and Tribulations in Rare Cancer Clinical Research；Journal of Clinical Oncology；https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02137.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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