概述
骨与软组织肉瘤是一类起源于间质与结缔组织细胞的恶性肿瘤，主要包括恶性骨肿瘤与软组织肉瘤两大类，其中原发恶性骨肿瘤与软组织肉瘤约占成人恶性肿瘤的1%左右，占儿童恶性肿瘤的15%左右。原发恶性骨肿瘤主要包括骨肉瘤（35%）、软骨肉瘤（30%）与尤文肉瘤（16%）；而软组织肉瘤病理组织分型极为复杂（超过70种）且具有高度异质性，最常见亚型包括未分化多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤。目前，对于骨与软组织肉瘤的治疗而言，以手术为主的综合治疗是主要治疗模式，对于晚期的骨与软组织肉瘤患者而言，化疗是基石，随着靶向与免疫治疗在肿瘤治疗中不断应用，骨与软组织肉瘤的药物治疗也迎来了全新的挑战与机遇。本文旨在梳理过去一年骨与软组织肉瘤的最新药物研究进展，以期为广大肿瘤医务工作者梳理治疗及研究思路，更好地将药物治疗应用于骨与软组织肉瘤的临床实践中。
北京积水潭医院 主任医师、教授
骨肿瘤科 行政副主任（主持工作）、党支部书记
国家骨科医学中心 工作委员会
国家重点研发计划 首席科学家
中华医学会骨科学分会青委会骨肿瘤学组 副组长
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤青委会副主任委员
中国初级保健基金会骨与软组织肿瘤专委会副主任委员
CACA肉瘤专业委员会智能骨科与精准诊疗学组组长
CACA骨肿瘤与骨转移癌专委会数字骨肿瘤学组 副组长
CACA肉瘤专业委员会基础研究及转化学组 副组长
CACA骨肿瘤与骨转移癌专委会青年学组副组长
CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员&青委会副主委
国家卫健委 儿童恶性实体瘤外科专家委员会委员
国家癌症中心 国家肿瘤质控中心专家委员会委员
毕业于北京大学医学部，肿瘤内科学博士
毕业后一直就职于积水潭医院骨肿瘤科，从事骨与软组织肉瘤的内科治疗临床工作，擅长恶性骨肿瘤和软组织肉瘤的化疗和肺转移瘤的诊断与治疗
参与多项首都发展科学基金、北京市科委、国家自然科学基金项目研究，参编多本骨肿瘤专业书籍，在核心期刊发表骨肿瘤专业论文数篇，参与并协助完成CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南2018V1版和CSCO软组织肉瘤诊疗指南2019版的编写
CSCO肉瘤专家委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化疗学组委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
北京癌症康复与姑息治疗（CRPC）青年委员会委员
第一或共同第一作者发表SCI论文10篇
主要研究方向：免疫治疗耐药分子机制研究
1、化疗
化疗是骨肉瘤治疗的基石，同时也是多种亚型的软组织肉瘤的重要治疗手段，尤其是蒽环类药物在骨与软组织肉瘤的综合治疗体系中发挥着不可撼动的作用，然而近几十年来肉瘤患者的5年生存率已达平台期，研发新药、如何选择安全有效的化疗方案与给药模式、如何与其他治疗手段联用从而实现患者最大临床获益一直都是研究工作中关注的重点。
（1）新药的出现：
①鲁比卡丁：是一种海鞘素衍生物，对小细胞肺癌、BRCA1/2突变乳腺癌、晚期子宫内膜癌及染色体易位所致肉瘤等均有显著的治疗效果。鲁比卡丁可与DNA小沟中的鸟嘌呤残基相结合，形成鲁比卡丁-DNA加合物，促使RNA聚合酶Ⅱ降解，诱导DNA双链断裂并阻止DNA修复，最终使细胞周期紊乱并导致细胞死亡。2023年ASCO会议上研究人员发布了鲁比卡丁联合多柔比星在晚期肉瘤一线治疗中的剂量爬坡阶段的疗效数据[1]，10例入组患者中6例PR，3例SD，1例PD，中位PFS为322天，在治疗毒性上主要包括恶心、乏力与血小板下降等，整体而言安全性可控，后续相应的2期临床试验正在进行中，期待后续研究能为晚期肉瘤患者化疗方案提供更加有力的指导。
②曲贝替定：多年来研究数据提示曲贝替定对晚期软组织肉瘤，尤其是L型肉瘤中的治疗效果在多项临床研究中已经获认可。2023年一项探索接受曲贝替定治疗粘液脂肪肉瘤患者在停药的长期生存预后回顾性研究表明[2]，纳入分析的56例患者中，中位停药无复发时间为43.4个月，在继续用药的患者中，中位PFS为14.2个月，这提示曲贝替定治疗有效的肉瘤患者在局部治疗后，采取停药的策略是相对安全可靠的，但是还需要更多前瞻性的研究进一步优化曲贝替定的最佳给药模式和方案。
（2）化疗联合放疗：
ISG-STS 1001临床研究团队在2023年ASCO会议发布了最新三期临床试验的研究数据[3]，他们对比了经典的表柔比星联合异环磷酰胺（EI方案）与其他5种根据组织类型定制的HT方案在软组织肉瘤新辅助治疗中的疗效，最终EI方案仍是疗效最高的化疗方案；同时该研究还比较了同期放化疗与单纯化疗的患者的疗效，PR率分别为20.3%与9.8%，SD率分别为69.2%与83.3%，提示在软组织肉瘤中，同步放疗能有效提高化疗疗效。
（3）化疗联合靶向治疗：
基于前期研究，安罗替尼是目前国内唯一获得晚期软组织肉瘤患者二线适应症的药物。安罗替尼是一类小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能通过调控肿瘤血管、肿瘤细胞和免疫微环境来发挥抗肿瘤作用，在晚期软组织肉瘤患者中有相对较高的ORR率并延长了PFS。目前多项研究探讨了化疗基础上联合安罗替尼的研究。
2023年年初由第四军医大学西京医院团队开展的ALTER-S004临床研究的最新研究数据发现，针对28例不可切除软组织肉瘤患者采用安罗替尼联合化疗（阿霉素和异环磷酰胺）的新辅助治疗方案，其ORR为28.57%，疾病控制率100%，同时中位PFS达21.7个月，初步展现了安罗替尼对软组织肉瘤早期治疗中的潜力[4]。
另外，聚乙二醇化脂质体多肉比星与安罗替尼联用方案在局部晚期非转移性初治软组织肉瘤患者围手术期中也展现出不错的疗效，45例入组患者中ORR达62.1%，DCR达 100%，12月无病生存期率达62.1%，后续的临床预后数据还正在随访观察中[5]。期待后续开展更多大型随机临床试验进一步验证安罗替尼联合化疗在软组织肉瘤围术期中的疗效。
除围术期治疗外，2023年ASCO会议也发布了安罗替尼联合蒽环类药物在晚期未接受过治疗且对化疗敏感的转移性或不可切除的高级别软组织肉瘤中的疗效数据[6]，患者ORR约31.03%，疾病控制率82.76%，中位PFS约6.9个月，目前仍在继续随访预后数据中。
（3）化疗联合靶向及免疫治疗：
2023年欧洲肿瘤学ESMO年会上报道了艾立布林联合帕博利珠单抗联合靶向安罗替尼和治疗复发性脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤的回顾性研究[7]，该研究共纳入60例（22例脂肪肉瘤+38例平滑肌肉瘤）患者，ORR和DCR分别为27.3%与76.4%，中位PFS约5.8个月；在安全性方面，3级及以上的副反应发生率36.7%，包含中性粒细胞减少、蛋白尿与厌食，由于严重不良反应的影响，约25%的患者中断治疗，16.7%的患者减少了艾立布林的剂量，该研究结果表明在L型肉瘤中化疗联合靶向及免疫可能是未来可以探索的潜力方案之一。同时，2023年ASCO会议更新了表柔比星联合派安普利单抗（国产PD-1抑制剂）与安罗替尼在局晚期软组织肉瘤患者中一线治疗的最新数据[8]，ORR为12.5%，DCR达68.75%，中位PFS约10.55个月，OS数据目前仍在继续观察随访中。上述研究数据也提示，对于晚期脂肪肉瘤与平滑肌肉瘤患者，免疫联合靶向与化疗的方案具有一定临床获益的价值与可控的安全性。
2、靶向治疗
（1）抗血管靶向治疗，为晚期软组织肉瘤患者带来曙光：
在过去的临床研究中抗血管生成靶向治疗已经在骨与软组织肉瘤患者中取得了初步的成功，在国内应用研究最多的为安罗替尼，在国外戈瑞非尼研究较多，不论是单一使用抑或与化疗、免疫治疗联用都展现出良好的应用前景。除此之外亦有多靶点抗血管生成新药出现。除经典靶向治疗与免疫治疗这些明星治疗手段外，目前研究人员正在全力探究开发新型的靶点药物，以期能够发现骨与软组织肉瘤特异靶点，实现真正的精准治疗使患者的临床获益最大化。
①索凡替尼：索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体-1/2/3（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR-1）阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。2023年报道了索凡替尼在19例骨肉瘤和软组织肉瘤患者标准化疗失败后的治疗数据[9]，其中1例患者PR，11例患者SD，中位PFS约5.7个月（95%CI 1.07-10.30），最常见的不良反应主要包括高血压（80%）、蛋白尿（73%）、和高甘油三酯症（53%）等，这对安罗替尼治疗失败后的晚期软组织肉瘤患者提供了一项有潜力的治疗方案。
②瑞戈非尼：2023年瑞戈非尼对脊索瘤这个罕见肉瘤亚型发起挑战，报道了一项针对复发性脊索瘤患者的多激酶抑制剂瑞戈非尼的双盲、随机、Ⅱ期临床试验结果[10]，结果显示：瑞戈非尼治疗组患者的中位PFS为8.2个月（95%CI 4.5-12.9），与安慰剂患者的10.1个月（95%CI 0.8-NE）相比未展现出临床获益作用；在OS方面，瑞戈非尼治疗组患者的中位OS为28.3个月（95%CI 14.8-NE），安慰剂组患者则未达到这一水平。研究结果显示瑞戈非尼用于复发性脊索瘤患者的疗效依旧非常有限。
（2）软骨肉瘤与IDH1抑制剂：
随着2020年国际顶尖杂志JCO发布了IDH1抑制剂艾伏尼布在IDH1突变软骨肉瘤患者中治疗结果，引起了不小的轰动。2023年ASCO会议上研究人员将最新的研究成果中重磅呈现[11]，13例IDH1突变晚期经典型软骨肉瘤患者在接受艾付尼布治疗后，1例患者CR，2例PR，7例SD，2例PD，未出现因为治疗相关副反应停药、减量抑或死亡的事件，这一数据是难能可贵且令人惊喜的，艾伏布尼或许将为IDH1突变的软骨肉瘤患者的治疗带来更多退突破性的进展，2023年在国内已经开展其他IDH1抑制剂在软骨肉瘤的单臂临床研究，期待获得国内多中心循证医学数据。
（3）上皮样肉瘤与EZH2抑制剂：
上皮样肉瘤（Epithelioid sarcoma，ES）是一种极为罕见的软组织肉瘤，通常发生在青少年，累及手、四肢等皮下组织，诊断之后的中位生存期约为30个月，尤其是复发或转移的患者中，ES更具有威胁性，其生存期通常少于1年。90%以上的ES患者会发生基因INI1（SWI/SNF的一个亚基，亦称SMARCB1）缺失，且成为ES的典型诊断特点。当前使用的传统化疗手段，在ES上尤其是转移性ES并未较好的活性，且毒副作用大、病人生活质量较差。
EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白H3K27的甲基化，从而控制各种基因表达并调节细胞的正常生理功能。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种癌症中，均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中。
一项名为EZH-202的国际多中心、单臂、临床II期试验结果（NCT02601950），入组标准之一是基因INI1缺失。2019年ASCO大会上，Epizyme公布了截至2018年12月的临床数据，在62例初治和复发的患者中，ORR为15%，DCR为26%，中位OS为82.4周。在初次治疗的ES患者，ORR为25%；患者中位响应时间为41.1周；DCR为42%；在复发和难治性的患者中，DCR达到16% [12]，基础这项研究，EZH2抑制剂他泽司他经FDA获批晚期上皮样肉瘤二线适应症，也开启了国内上皮样肉瘤在这个通路上的研究热潮。上海市第六人民医院胡海燕团队探究了SHR-2554（EHZ2分子抑制剂）在晚期上皮样肉瘤的治疗效果，根据研究者最新评估结果[13]，截止目前约1例（11.1%）患者达到部分治疗缓解，同时中位PFS约3.8个月；不良反应较轻，最常见的不良反应为贫血（3例，33.3%），未观察到严重的治疗相关不良反应事件。此外，国内另一项纳入32例EHZ1/2抑制剂HH2853的Ⅰ期临床研究数据也表明[14]，其ORR为28.1%，1例患者CR，DCR为78.1%，未出现治疗相关的停药与死亡。上述数据或许为晚期上皮样肉瘤治疗提供了新的治疗思路，但仍需进一步临床验证。
（4）核输出蛋白抑制剂-1（XPO-1）：
核输出蛋白1（exportin 1，XPO1）是富含亮氨酸的蛋白质从细胞核通过核孔复合体进入细胞质的主要转运受体蛋白，介导多种蛋白和RNA从细胞核到细胞质的输出，在维持细胞内稳态中扮演关键角色。肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，因此靶向XPO1从而抑制抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗癌疗法，XPO1抑制剂在恶性肿瘤治疗中具有潜在的临床价值。2023年ASCO会议上报道了两项关于核输出蛋白抑制剂-1（XPO-1）小分子抑制剂塞利尼索治疗晚期肉瘤的研究数据[15, 16]，塞利尼索联合吉西他滨后线治疗晚期肉瘤的研究中，17例患者在中3例PR、7例SD，中位PFS为4.2个月，其中平滑肌肉瘤组患者PFS为7.1个月；另一项研究探究了塞利尼索的改良间隔用药对软组织肉瘤的安全性与疗效， 研究采用1周输入4天，停3天的节拍给药方法，主要观察到的不良反应为便秘、呕吐与味觉障碍，其中10例（45%）患者SD，8例疾病控制超过4个月，整体中位PFS为2.4个月，结果或提示塞利尼索的间断使用或能降低单药使用的毒性，但疗效作用还需要进一步开展相关前瞻研究。
（5）连接蛋白（Cx）43半通道结合抗体：
已有的临床前研究发现连接蛋白（Cx）43半通道结合抗体能够通过调节骨稳态过程，最终有效抑制骨肉瘤和乳腺癌骨转移的生长和侵袭。2023年ASCO会议上公布了由石药集团研发的Cx43激动剂抗体ALMB-0618应用于晚期/不可切除的、接受过化疗的骨肉瘤患者的Ⅰ期临床研究数据[17]，14例患者的ORR为15.49%，2例PR，5例SD，DCR为53.8%，后续增加剂量的研究正在进行中，期待后续的研究能够带来更多令人惊喜的数据。
（6）γ-分泌酶抑制剂与硬纤维瘤：
硬纤维瘤也称韧带样瘤，是一种多发于青年的、罕见的软组织肿瘤。该疾病能侵入关节、肌肉、血管、神经和内脏等周围健康组织，可出现在身体的任何部位。硬纤维瘤及其相关症状的严重程度常随肿瘤的大小、位置和生长速度而变化。尽管作为一种良性肿瘤，但对患者的生活质量、肢体功能带来严重影响。γ-分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能够激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。特异性γ-分泌酶小分子抑制剂在成人进展性硬纤维瘤患者中进行了一项双盲、随机、安慰剂对照的3期临床试验[18]，患者按1:1的比例分配接受口服 γ-分泌酶抑制剂尼罗醋司他 (150毫克)或安慰剂。从2019年5月到2020年8月，共有70名患者接受尼罗醋司他治疗，72名接受安慰剂治疗。与安慰剂相比，尼罗醋司他具有显著的无进展生存获益(疾病进展或死亡的风险比为0.29；P<0.001)，2年PFS率尼罗醋司他组为76%，安慰剂组为44%。ORR患者在尼罗醋司他组为41%，显着高于安慰剂组8%（P<0.001)，中位反应时间分别为5.6个月和11.1个月。完全缓解的患者尼罗醋司他和安慰剂组分别为7% 和0% 。患者的生活质量尼罗醋司他组也有显著获益（P≤0.01）。同时约95% 的不良事件为1级或2级，包括腹泻(84%)、恶心(54%)、疲劳(51%)、低磷血症(42%)和斑丘疹(32%)。γ-分泌酶抑制剂尼罗醋司他初步在硬纤维瘤患者中显示了亮眼的成绩，有可能带来硬纤维瘤治疗领域的重大突破。
（7）CDK4/6抑制剂：
CDK4过表达在肉瘤中比扩增更常见， DK4/6是细胞周期调控中的一个关键蛋白激酶，其异常激活与多种肿瘤的发生和发展密切相关。研究发现，在分化脂肪肉瘤中，CDK4/6信号通路异常活化，其过度激活促进了肿瘤细胞的增殖和生存，在其他亚型肉瘤中也有类似表现。因此，CDK4/6抑制剂被认为是治疗晚期肉瘤的潜在药物。
2023年也报道了一项单臂、II期临床研究[19]，应用CDK4/6抑制剂治疗过表达而CDKN2A无过度表达的晚期成人软组织肉瘤患者（不包括DD-LPS或骨肉瘤患者），21入组可评估患者中，6个月 PFS 率为29% (95% CI 9-48) ，有6名 患者PFS 超过6个月。中位 PFS 和总OS分别为4.2(95% CI 3.6-4.8)和12(95% CI 8.7-15.4)个月。对比CDK4低表达患者，CDK4高表达患者的mOS更长：7.23个月 vs 13.27个月（P=0.034）。该研究表明哌柏西利在CDK4高表达的多种肉瘤亚型中均具有活性，值得在肉瘤背景下进一步研究和筛选可能有效人群。
（8）MDM2-p53拮抗剂：
去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是脂肪肉瘤中最具侵袭性的组织学亚型，一线化疗以蒽环类为主，通常为多柔比星联合异环磷酰胺，但效果较差。几乎所有DDLPS患者都伴有TP53野生型和MDM2基因扩增，利用小分子抑制剂阻断MDM2-p53通路间的蛋白-蛋白相互作用，是目前去分化脂肪肉瘤药物治疗探索方向。Brigimadlin是一种新型小分子MDM2-p53拮抗剂，可以阻断p53蛋白与MDM2之间的相互作用，从而恢复p53的活性，导致肿瘤细胞周期停滞和凋亡。
2023年报道了一项开放标签、首次人体的Ia/Ib期研究[20]，旨在评估Brigimadlin治疗晚期/转移性实体瘤患者的疗效和安全性。研究纳入54名患者，不同给药方式下的最大耐受剂量分别为60mg D1 q3w和45mg D1 D8 q4w，ORR为11.1%（6/54），DCR为74.1%（40/51），中位PFS为8.1个月（95%CI 3.8–13.5个月）。41.6%（5/12）的DDLPS患者PFS>10.5个月。46.3%（25/54）患者出现≥3级治疗相关不良反应（TRAE），最常见的为血小板减少症（25.9%）和中性粒细胞减少症（24.1%）。研究结果表明Brigimadlin具有可控的安全性，并且在晚期/转移性实体瘤患者中显示出有潜力的抗肿瘤活性。目前，多个MDM2-p53抑制剂已进入临床研究阶段值得进一步期待。
3、免疫治疗
近年来，免疫治疗已经成为骨与软组织肉瘤领域的研究新热点，不论是免疫联合化疗、免疫联合靶向抑或是双免疫联合等临床试验都展现出不俗的表现。然而，由于骨与软组织肉瘤的免疫荒漠特征性，如何真正有效发挥免疫治疗的最大作用仍面临较大的挑战。单药免疫治疗仅仅在UPS、腺泡状软组织肉瘤展现出不错的疗效，目前免疫联合化疗，免疫联合免疫，免疫联合靶向或其他治疗方式是目前主要研究方向。
（1）阿替利珠单抗治疗晚期腺泡状软组织肉瘤：
腺泡状软组织肉瘤（ASPS）是一种极为罕见的软组织肉瘤，一般来说生长缓慢，但预后不佳，且有较高的早期转移倾向，属于化疗不敏感的类型，既往一直缺乏有效的治疗方法。随着软组织肉瘤靶向治疗及免疫治疗技术的发展，新型抗血管生成靶向药物及免疫检查点抑制剂被证明在ASPS的治疗中，均发挥了显著疗效。2023年报道了一项II期、多中心、单臂临床试验[21],入组52例ASPS患者，应用阿替利珠单抗治疗后进行评估。共19例患者获得疾病缓解，包括1例CR、18例PR，ORR为37%（95%CI 24-51）。中位起效时间为3.6个月（95%CI 2.1-19.1），mDOR为24.7个月（95%CI 4.1-55.8），mPFS为20.8个月。未发现与治疗相关的4级或5级不良事件。研究主要观察阿替利珠单抗单药的疗效，尽管只是一项小样本的单臂试验，结果显示阿替利珠单抗在ASPS患者中具有持久的抗肿瘤效果和良好的安全性，基于该研究，阿替利珠单抗获得了FDA的ASPS适应证批准。
（2）围手术期化疗联合免疫：
2023年6月中山大学肿瘤防治中心的团队在美国临床肿瘤学ASCO会发表一项“卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合化疗（阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和甲氨蝶呤）新辅助治疗骨肉瘤的单臂、单中心的Ⅱ期临床试验研究“最新研究结果[22]，该研究共纳入75例骨肉瘤患者，数据显示good response（化疗坏死率>=90%）的患者比例约48.4%，2年OS率达86.7%，其中3级及以上不良反应发生率约62.7%，主要包括血小板减低、白细胞降低与中性粒细胞降低等，未监测到新的安全信号。研究团队将继续监测随访患者的生存预后，将进一步评估PD-1单抗联合化疗在骨肉瘤围术期患者中的临床获益价值。
（3）免疫联合免疫：
一项研究比较了度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合替西木单抗（CTLA-4抑制剂）的双免方案与多柔比星单药在晚期或转移的软组织肉瘤中的疗效[23]，结果显示双免方案组总OS为17.4个月（95%CI 9.1-23.5），单药组为12.5个月（95%CI 9.6-15.6），2年OS率分别为35.7%和29.0%，均无统计学差异，双免方案在晚期患者中的疗效还需进一步探究。
（4）免疫联合靶向：
一项回顾性分析研究报道了PD-L1抑制剂联合PARP抑制剂奥拉帕利联合方案在晚期平滑肌肉瘤患者中的疗效[24]，接受治疗的患者中1（3.6%）例PR，10例（35.7%）SD，17例PD，中位PFS和OS分别为2.8个月和14.6个月。值得注意的是，研究人员基于转录组测序分析发现基线M1促炎型巨噬细胞评分高和M1促炎/M2抑炎巨噬细胞比例高的患者疗效更好，这或许提示我们巨噬细胞特征或可能是有效的生物标志物。该研究结果可能有助于在晚期平滑肌肉瘤患者中筛选出对上述联合治疗敏感的患者，但仍需进一步临床验证。
（5）免疫联合T-VEC溶瘤病毒：
2023年ASCO会议上还报道了两项PD-1/L1抑制剂与T-VEC溶瘤病毒联合治疗在晚期软组织肉瘤与平滑肌肉瘤中的研究数据[25, 26]，结果显示患者联用PD-L1抑制剂帕博立珠单抗与T-VEC溶瘤病毒耐受性良好，仅1例患者由于3度免疫性肝炎而停止研究，其中AS类型患者ORR最高（43%），中位PFS为54周；另一项研究探索了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合T-VEC溶瘤病毒与曲贝替定在晚期平滑肌肉瘤患者中的治疗价值，11例患者中有2例PR，9例SD，为18.2%，入组患者中位PFS约7个月，中位OS为18.2个月。
4、新的治疗模式-维持治疗的初探
晚期肿瘤由于不可根治切除，所以很难实现临床治愈。对于晚期肿瘤患说，实现长期带瘤生存、肿瘤不进展是最好的状态。维持治疗是在一线治疗后给予的治疗。目的就是通过持续性给药达到杀灭肿瘤细胞，来降低癌症复发的风险，进而达到长期带瘤生存的目的。理想的维持治疗药物具有单药有效、副作用小、使用方便等特点。维持治疗最早始于肺癌、结直肠癌，而在肉瘤中并无确切数据。中山大学肿瘤防治中心牵头的一项2期多中心临床试验数据表明，对于晚期软组织肉瘤患者而言[27]，安罗替尼在晚期患者化疗后的维持治疗中也展露出良好的疗效和可靠的安全性，DCR达94.0%，中位PFS为9个月（95%CI 5.7-12.5），1年OS率达98.0%，还未出现中位OS；最常见的不良反应主要包括高血压（10%），手足综合征反应(6%)等。
5、关于尤文肉瘤，大样本临床研究长期随访结果在2023年公布，有助于确立欧洲儿童软组织肉瘤研究协作组国家的标准治疗
欧洲儿童软组织肉瘤研究协作组RMS2005是一项国际临床研究，共纳入1733名非转移性横纹肌肉瘤的儿童/青少年患者（0-25岁），根据危险度被分为低危、中危、高危和超高危4组，主要评估指标为3年无事件生存率（EFS, Event-Free Survival）。研究团队在2023 ASCO进一步更新了RMS2005研究的数据，对所有入组患者的结果做了更全面的报道，整体中位随访时间达73.1个月。整体化疗方案中，4%的患者未使用烷化剂，19.2%的患者使用了较低剂量的异环磷酰胺，70.5%的患者未使用蒽环类药物。24.8%的患者接受了维持化疗。全人群的EFS和OS分别为70.7%（95% CI 68.5%-72.8%）和80.4%（95%CI 78.4%-82.3%）。在不同危险度分级的患者中，随着危险度分级升高，EFS和OS降低：低风险组（n=80）、中风险组（n=625）、高风险组（n=851）、极高风险组（n=150）的5年EFS率为分别为93.7%（95%CI 85.5-97.3）、77.4%（95%CI 73.9-80.5）、67.3%（95%CI 64.0-70.4）、48.8%（95%CI 40.4-56.7）；5年OS率分别为96.7%（95%CI 87.2-99.2）、90.6% （95%CI 87.9-92.7）、76.7%（95%CI 73.6-79.4）、49.7%（95%CI 40.8-57.9）。
长期随访结果表明，80%的局限期横纹肌肉瘤患者获得了长期生存。基于RMS2005研究确立了欧洲儿童软组织肉瘤研究协作组国家的标准治疗：低危组患者接受22周长春新碱/放线菌素D方案；中危患者应降低异环磷酰胺累计剂量；高危患者可考虑去除多柔比星并增加维持化疗。
总结
近年来，我国骨与软组织肉瘤的整体诊疗水平已经有显著的提升，然而整体患者的生存率依旧未能显著改善。同时，国内外针对骨与软组织肉瘤的临床研究数量与其他肿瘤类型无法相比。但是，2023年最新的多项研究结果也给我们带来很多鼓舞和惊喜，进一步提示我们靶向治疗、免疫治疗等多种新型治疗药物在骨与软组织肉瘤应用的大趋势。如何优化治疗方案、筛选目标人群，对骨与软组织肉瘤患者进行有效分层与精准治疗，开展多中心、大样本、科学的药物临床研究是当下研究的重中之重。我们期待后续的基础与临床研究为骨与软组织肉瘤患者药物治疗带来更多有力的证据，给这类肿瘤荒漠带来一片全新的绿洲！
参考文献：
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