消化道肿瘤是国内的高发恶性肿瘤，很多患者初诊时已经处于局晚期或晚期，治疗手段以系统治疗为主。近年来，免疫治疗继在晚期消化肿瘤中建立了新的标准治疗模式后，逐渐向更早期开展探索，并取得了值得关注的新进展。2024 美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于当地时间1月18-20日在美国加利福尼亚州旧金山隆重举行，本次大会中，晚期、局晚期消化肿瘤的免疫治疗报告了多项数据，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院李印教授和西安交通大学第一附属医院李恩孝教授解读食管癌、胃癌进展，及时传递前沿，指导探索和实践方向。本文整理访谈精要如下，与读者共享专家真知灼见。
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专家简介
国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院食管及纵隔外科主任
北京协和医学院教授、主任医师、博士研究生导师
享受国务院政府特殊津贴专家
英国皇家外科学院院士
国家癌症中心食管癌诊疗质控专家委员会副组长兼秘书长
中国食管疾病协会CSDE主席
中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任委员
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长
中国临床肿瘤学会CSCO食管癌专委会侯任主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会食管癌学组组长
大中华胸腔镜发展及推动委员会培训专家
卫生部胸外科医师定期考核编委会委员
《Annuals of Esophagus》杂志主编
《中国肺癌杂志》常委编委
西安交通大学第一附属医院肿瘤内科学科带头人
主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会主委
CSCO 理事
CSCO胆道肿瘤专委会副主委、胰腺癌专业委员会委员、
GP-NET专委会常委、中西医结合专委会常委
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
中国康复医学会肿瘤康复专委会常委
中国老年医学学会肿瘤学分会副会长
CACA肿瘤分子靶向治疗专业委员会，NET专业委员会常委
中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤综合诊疗学分会, NET专委会副主委
《现代肿瘤医学》《中国肿瘤临床与康复》编委
【李印教授访谈】
Q1. 自2019年免疫治疗在食管癌领域获批以来，已有近5年时间。而就在本次ASCO GI大会中，首个进入食管癌一线治疗的III期免疫治疗临床研究Keynote-590也公布了5年OS数据。结合该数据，您怎样看待免疫治疗为食管癌患者带来的长期生存获益？
李印教授：食管癌是一类我国常见的消化道肿瘤，我国的食管癌新增发病和死亡病例都可达到全球的50%，但免疫治疗的发展变革了晚期食管癌的治疗，国内已有多种免疫检查点抑制剂获批适用于晚期食管癌的治疗。而在一线治疗中KEYNOTE-590作为全球首个一线的III期免疫临床研究无疑是非常值得关注的。
2020年该研究公布了阳性结果，而在这次ASCO-GI会议更新了5年的OS随访结果。自随机化后经过中位58.8个月，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS达到12.3个月，对照组仅为9.8个月，5年OS率分别为10.6%和3.0%，显著降低了28%的死亡风险。PFS方面，两组中位PFS分别为6.3个月和5.8个月，5年PFS率分别为5.5%和0%，帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著降低了36%的疾病进展或死亡风险。而在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌亚组中，帕博利珠单抗联合化疗组的OS获益更为突出，降低了40%的死亡风险，5年OS率达到了13.8%（vs. 3.7%）。
KEYNOTE-590研究5年OS数据
两组患者发生3-5级治疗相关不良反应（TRAE）的比例分别为71.9%和67.6%。结合此前已发布结果与本次5年结果更新，帕博利珠单抗联合化疗显示了在长期角度为患者带来的显著生存获益，而且没有显示新的安全性信号，这也将继续支持其在食管癌晚期一线治疗中的应用。未来该模式将有望为更多患者带来生存获益。
Q2. 包括本次ASCO GI大会在内，近年来的学术会议中，多项研究探索了免疫治疗在食管癌前移中的探索。从外科医生的角度，您如何看待和解读这些研究目前公布的短期疗效，以及免疫治疗的前移是否可为局部晚期食管癌患者带来获益？
李印教授：免疫治疗在食管癌中的探索前移是临床探索的一个趋势。对于局晚期的患者，手术依然是重要的治疗手段，但是单纯手术并无法满足临床需求，有研究显示，食管癌患者单纯手术后2年内复发几率可高达57%，而围术期治疗的重要目的便是提高患者的生存获益。此前，术前新辅助放化疗已经在临床研究CROSS、NEONETC5010等研究中证实了为患者带来的获益，而随着晚期食管癌逐步进入免疫治疗时代，研究者自然开始探索免疫治疗在围术期的应用。
此前，在一些II期研究中，新辅助免疫治疗报告了一些令人瞩目的成果，例如Pembro联合化疗的KEYSTONE-001研究达到了41.4%的pCR率和72.4%的MPR率。而Pembro联合放化疗的PALACE-1研究PCR率高达55%。但这些研究都是II期小样本，而在本次ASCO GI中，我们见证了食管癌新辅助免疫治疗中重要的一项里程碑研究，即第一个III期免疫新辅助治疗研究ESCORT-NEO的中期结果的公布。
这项多中心、随机对照研究由我们中心牵头开展，纳入了既往未接受过抗肿瘤治疗的可切除的食管鳞癌患者，按1:1:1随机化至三组，本次大会中报告的中期结果显示卡瑞丽珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂或联合紫杉醇和顺铂相比于单纯化疗新辅助治疗局部晚期食管癌可以显著提高PCR率，分别为28.0%、15.4%和4.7%。并且免疫联合方案的毒性可耐受。
作为该领域的首个III期随机对照研究，ESCORT-NEO具有重要的循证医学价值。基于该研究中新辅助免疫治疗取得的优异病理缓解表现，为手术难度的降低和R0切除率的提高都带来一定获益。未来新辅助免疫治疗模式将有望在可切除食管癌的治疗中获得更大应用空间，甚至改变食管癌的外科治疗模式。相信在新辅助治疗的帮助下，更多患者将有望接受R0切除。
Q3. 免疫治疗以其独特的“拖尾效应”为患者带来了长期的生存获益，然而在局晚期食管癌的新辅助免疫治疗中，尚未有长生存数据报告。您认为患者从免疫治疗的短期获益转化为长期生存获益受到哪些因素的影响？未来我们还可以开展哪些探索？
李印教授：其实目前在局晚期食管癌的免疫治疗探索中，一些研究已经报告了非常不错的生存疗效。例如CheckMate-577研究成功填补了食管癌术后辅助免疫治疗领域的空白，对于nCRT及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌患者，纳武利尤单抗的辅助治疗较安慰剂可显著改善DFS。基于此，我们也很看好免疫治疗在食管癌围手术期治疗中的应用前景，相信随着包括ESCORT-NEO等研究的随访时间的进一步延长，我们可以看到更多支持免疫治疗的临床获益的高级别循证医学证据。另外，我们中心还和天津市肿瘤医院的食管外科共同开展了一项免疫联合化疗对比标准放化疗新辅助治疗局部晚期食管癌的Keystone-002研究，目前这项研究也在顺利入组中，让我们等待后续结果的公布。随着未来该领域中越来越多III期免疫临床研究的开展和探索，研究者可以不断调整更优的治疗策略，为更多早期患者带来长生存希望。
审批编号：MI-PD1-5569-CN
过期日期：2024.6.30
【李恩孝教授访谈】
Q1. 免疫治疗的出现为晚期食管癌患者带来了长期生存获益，未来在局晚期食管癌中的应用也令人期待。那么对于同样是高发消化道肿瘤的胃癌，免疫治疗为整体治疗格局带来了哪些改变？
李恩孝教授：2023年国家癌症中心发布的我国2016年癌症新发病例406.4万，死亡人数241.4万，其中胃癌分别为39.7万和28.9万。胃癌位居我国发病率和死亡率的第三位，也是一种高度异质性疾病，由于早期无特异性症状，大部分患者就诊时已经处于中晚期，预后较差。
近年来，随着NGS或WES测序等精准基因检测技术的进步，对胃癌发病的分子机制研究也在不断深入，包括HER2、VEGF、FGFR、CLAUDIN18.2，MET 等靶点的检测及其抑制剂或单抗治疗已经成熟或正在进行临床研究中；而对于无驱动基因的晚期胃癌即无适用靶向治疗如HER2阴性的患者，化疗联合免疫治疗则逐渐成为了重要的治疗策略和手段如以Keynote-859、CheckMate-649、ORIENT-16、RATIONALE-305等为代表的多项大型多中心III期RCT基于免疫检查点抑制剂的治疗方案证明了其对患者的生存获益，已经被各种指南推荐，成为HER2阴性的转移性晚期胃癌一或二线标准治疗方案。
2024年ASCO GI大会中，报告了一项针对特殊病理类型的汇总分析，研究者对Keynote-859研究与Keynote-590研究纳入的胃食管结合部腺癌（GEJC）和食管腺癌(EAC)的疗效数据进行了事后探索性分析。两项研究分别有334例和201例患者纳入分析，并平衡了基线特征，对比其接受帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗的治疗结局。该分析结果显示，在晚期GEJC和EAC患者中，一线帕博利珠单抗联合化疗在OS和PFS方面具有临床意义的改善，支持在这两类腺癌患者中使用一线免疫联合治疗，进一步体现了免疫治疗为消化道肿瘤患者带来的全面获益。
更值得观注的是以Keynote-811研究为标志，免疫治疗也开始在HER2阳性患者中进行探索。基于该研究在首次中期分析报告的ORR高达74.4%的数据，美国FDA已经于2021年5月批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗做为HER2阳性晚期胃癌的一线治疗方案。而该研究于2023年ESMO大会中报告的第三次中期分析中，首度公布了PFS和OS结果，并成功显示出在ITT人群PFS 提高1.9个月（10.0个月Vs 8.1个月）及PD-L1 CPS≥1人群延长3.6个月（10.9 Vs 7.3个月），以及OS的获益趋势总人群延长3.2个月及PD-L1 CPS≥1人群延长4.3个月。本次ASCO GI中，Keynote-811研究则报告了患者自报告（PROs）的健康相关生活质量（HRQoL）结果，提示在曲妥珠单抗+化疗的标准治疗方案中，联合帕博利珠单抗并未对患者的生活质量造成负面影响，两组患者报告的生活质量均表现出改善或稳定，该结果也与此前已经公布的疗效和安全性数据一同支持靶免化联合模式在HER2阳性晚期胃癌患者中的一线使用。
Keynote-811研究之后，也有其他的ICI尝试进行类似模式的探索。例如PD-L1单抗阿替利珠单抗也于本次ASCO GI报告了一项多中心、随机、开放标签、II期研究，在HER2阳性的局晚期可切除的胃或胃食管结合部腺癌中探索阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+新辅助化疗的疗效和安全性。该研究纳入了42例患者，在本次报告的结果中，靶免化组患者的pCR率为38.1%，靶免组则为14.3%，提示了靶免化模式在局晚期可切除患者中新辅助治疗的可行性。
Q2. 感谢您对于免疫治疗的整体临床探索的总结。在本次ASCO GI大会中，针对局晚期胃癌，两项受到关注的重磅研究，Keynote-585研究和Matterhorn研究也都更新了相关数据，您如何看待这些更新的数据？它们将对临床实践产生哪些影响？
李恩孝教授：Keynote-585和Matterhorn研究都是局晚期胃癌免疫治疗中非常重要的临床研究。其中，Keynote-585是探索免疫联合化疗在围手术期也就是新辅助和辅助治疗局部晚期胃和胃食管结合部癌患者中的疗效和安全性，该研究在包括2023年ESMO在内的此前多项学术会议中都引起了关注。本次ASCO GI大会中主要报告了帕博利珠单抗联合FLOT化疗方案的中期分析，该队列中总计纳入了203例患者进入随机化（帕博利珠单抗组：n=100；安慰剂组：n=103），中位随访31.6个月和31.1个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组的pCR率分别为17.0%和6.8%，R0切除率分别为80%和79%，24个月EFS率分别为66%和57%，24个月OS率分别为72%和73%。安全性方面，≥3级AE的发生率分别为76%和63%，严重的药物相关AE的发生率分别为42%和20%，手术相关AE的发生率分别为20%和13%，这次更新的数据提示了帕博利珠单抗+FLOT新辅助治疗的可行性，该方案有望为患者带来更高的pCR率。
Matterhorn研究也是一项采取了类似设计的III期临床研究，探索了度伐利尤单抗联合FLOT方案在新辅助治疗和辅助治疗中的疗效、此前报告的数据中已经体现了免疫联合化疗在pCR率方面的改善，提高了12%（19%和7%）。本次ASCO GI大会中报告的结果则针对胃癌的时空异质性，探索了在不同地区患者中的疗效。结果显示，在所有地区（亚洲、欧洲、北美和南美）患者亚组中，免疫联合化疗模式都对比单纯化疗模式提高了pCR率，也支持在各地区的治疗中都采取免疫联合化疗的围手术期治疗模式。目前该研究仍在进行中。
总体看来，两项研究都在围绕不同的化疗模式或患者人群持续进行精细化探索，并持续观察到了基于免疫治疗的围手术期治疗在pCR方面的改善，未来对于新辅助免疫治疗模式在局晚期胃癌中的探索与应用，我们仍然胸怀信心，期待后续更多的结果公布。
Q3. 结合此次ASCO-GI更新的最新数据，您认为上消化道肿瘤的精准治疗应该从哪些方面入手？未来应该向哪些方向发展？
李恩孝教授：目前看来，上消化道肿瘤的精准治疗仍然需要针对特定人群也就是驱动基因的寻找探索和相应药物的研发入手，精准诊断和精准治疗依然是上消化道肿瘤治疗的重要方向。以胃癌为例
在靶向治疗中，HER2依然是最值得关注的靶点，本次ASCO GI大会中，除了靶免化的研究更新外，ADC类药物也报告了多项研究结果，例如T-DXd联合纳武利尤单抗在晚期GC三线或更后线中的临床探索、T-DXd单药在晚期三线或更后线治疗中的真实世界研究ENDEAVOR、T-DXd在新辅助治疗中的II期EPOC2003研究等。国内自主研发的ADC RC-48也在计划开展一项ADC+免疫+化疗/曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期患者的II/III期研究。未来HER2靶点一定仍能给予我们更多惊喜。
此外，dMMR也是免疫治疗获益人群的重要筛选标准。一项西班牙多中心、回顾性、观察性研究也报告了多种dMMR消化道肿瘤患者接受帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性数据，最终也的确观察到了非常高的ORR、DCR和良好的安全性，总体ORR可达到81.8%，DCR为90.9%，持续强调了该生物标志物的重要指导作用。
新靶点中，Claudin 18.2依然是值得关注的“明日之星”，在SPOTLIGHT和GLOW研究之后，本次一项Ib/II期研究报告了新型CLDN 18.2单抗 ASKB589联合CAPOX方案和PD-1单抗一线治疗局部晚期或转移性G/GEJ腺癌的数据，ORR 80%, DCR 100%。体现了可管理的安全性和具有应用前景的抗肿瘤活性
当然，在食管鳞癌中，双免的联合治疗策略也是非常值得关注，SKYSCRAPER-08研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，以LBA形式亮相ASCO GI，PFS和OS分别为6.2个月和15.7个月。TIGIT和PD-1/PD-L1的联合应用非常值得期待。
总之，如今上消化道肿瘤的精准治疗呈现靶向治疗和免疫治疗同步发展的的局面，首先是在靶向治疗中，除经典的HER2靶点的单抗治疗外，ADC类药物不断创新，探索靶免化的联合方案层出不群其结果也令人鼓舞，CLDN18.2也在持续带来更多惊喜。当然，需要不断地探索新的成药性靶点和临床试验如FGFR融合基因，cMET，TROP2, DKK1和PIK3CA等抑制剂。
其次，是免疫治疗中，新的免疫检查点抑制剂TIGIT，LAG3等1/2期试验也在进行中，单免、双免或双抗类ICIs以及如何与化疗药物联合以取得更好的疗效和更低的不良反应的探索也在进行中。
最后，就是疗效预测标志物的探索，上述众多研究均表明了PD-L1表达水平及dMMR/MSI-H与ICIs疗效呈正相关，但也看到疗效不高和低水平患者的临床获益，因此，认识到了胃癌患者的肿瘤微环境存在时空个体差异，因此如何精准分层也就是如何真正的为精准人群实施这些精准治疗的药物尤为重要，尤其是ICIs疗效预测指标的探索不会至于MMR/MSI, PD-L1, TMB, EBER, IS等的检测，期待未来上消化道精准治疗中的更多探索。
审批编号：MI-PD1-5618-CN
过期日期：2024.6.30
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