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【精彩讨论回顾】Sotorasib ODAC会议复盘——临床研究大查房监管科学系列第一期

01月29日

来源：研值圈

2023年10月5日，美国FDA召开了年度第六次ODAC（肿瘤药物咨询委员会）会议，围绕KRAS G12C抑制剂sotorasib的Ⅲ期确证性试验CodeBreaK 200是否是一项充分且良好对照的试验，以及其主要终点——盲态独立中心阅片（BICR）评估的无进展生存期（PFS）——能否被可靠解释的问题进行了讨论。

2024年1月18日19:30分，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心发起的 临床研究大查房•监管科学系列之“FDA创新药物审评原则深度解析”第一期 开播，本期会议由中国医学科学院肿瘤医院副院长 李宁教授 主持，中国医学科学院肿瘤医院 韩彦杰医生 介绍背景，加科思药业临床开发副总裁 丁瑜莉女士 、百济神州高级副总裁 郭翔博士 、吉林大学第一医院 王楠娅教授 和英放生物临床运营总监 田明丽女士 坐阵讨论，对该期ODAC会议内容进行了复盘与深入讨论。

部分精彩讨论片段
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讨论1

“不能可靠的解读”原因何在？

如何控制？

在本次ODAC会议中，FDA所提出的最关键的质疑就是有关sotorasib的确证性III期试验CodeBreaK 200中的 系统性偏倚问题。系统性偏倚，指的是因样本选择或试验过程中的各种错误，导致最终估计值与真值之间的偏差。在本项研究中，最为突出的偏倚来源就是不对称的早期脱落。而其背后的根本原因，是研究的“开放标签”设计。

CodeBreaK 200研究中的早期不对称脱落

如何控制系统性偏倚呢？通过各位专家的讨论，主要的方法包括：

1. 更加充分的知情，使患者更加理解参与临床试验的意义。

2. 在开展多中心、开放标签的临床试验时， 在设计阶段应该更充分地考虑脱落问题 ，设计2:1的随机可能更为合适，可以令患者的参与意愿更高。

3. 设计 双盲双模拟 的试验。处理系统性偏倚最好的办法就是双盲，所以在能做双盲的时候，尽量做双盲。对于本项研究，实际操作可能有难处，比如不良反应谱的差异可能无法完全盲研究者，但至少可以盲患者。

4. 在研究过程中，申办方应仔细观察数据和脱落比例，如果发现脱落比例偏高的话，要及时与中心沟通、再次考量试验设计。

讨论过程中，专家们提出， 最科学、最可靠的试验一定是双盲的 ，但是在实际操作中，双盲双模拟试验的可执行性、速度和成本都是需要考量的。在临床实验中， 科学性、伦理性和可执行性三者相互制约 ，科学性时常需要做出妥协，但如果妥协过度，可能就容易被质疑。

讨论2

影像学评估可靠么？科学么？

在本次的ODAC会议中，FDA也对CodeBreaK 200中的影像评估相关内容提出了质疑。包括：试验组与对照组间，研究者影像学评估有偏向性；研究者先于盲态独立中心阅片（BICR）评估进展导致提前交叉，信息删失；确认进展程序（COP）间接稽查BICR评估，导致BICR部分重阅，可能违反影像学章程。

针对这些质疑，会议中各位专家也对影像评估标准和过程展开讨论。目前的肿瘤疗效评估多根据RECIST 1.1标准进行，而在此评估过程中，评估结果不一致的情况并不少见，原因在于不同阅片人对靶病灶的选择存在差异、对影像评估标准的理解不同。也在一定程度上体现出 RECIST标准的局限性。

从偏倚的角度来看，研究者知道信息所导致的偏倚可能高于一切偏倚。因此对于单臂试验，以及无法设盲、可能存在评估偏倚的对照试验，应设置BICR。BICR最重要的点就在于 维持盲态和独立性，因此对其的质控程序应提前规定，并与临床过程分开，避免破盲。

对于本项研究，最理想的设计应该是在研究之初就定义根据BICR判定PD、进行交叉，而非再引入COP，或是直接引入实时BICR。

讨论3

ODAC专家意见是否合理？

FDA决策要求是否合适 ？

各位专家一致认为，在本项研究中，确实有大量偏倚存在，ODAC专家的意见是合理客观的。但是对于sotorasib来说，确实有潜在的临床获益，本项研究中的PFS、OS数据均历史化疗数据有一定的延长，并且口服药物用药的便捷性、不良反应谱的变化，还是满足了临床的需求。因此FDA没有轻易放弃一个可能令患者获益的药物，虽然没有将其转为完全获批，但也没有要求其撤市，而是要求在2028年2月前再完成一项确证性研究。

在本次会议讨论的最后，李宁教授提出： 质量源于设计，但是设计由谁质控？FDA，或者说监管部门，对于方案的要求仅仅是底线，还有更多的细节需要申办方仔细考量。比如在本项试验中，FDA同意了方案修订，但不等于可以接受修订后的结果。

FDA对于临床试验的要求

在某种程度上，临床试验是一锤子买卖，一旦失败不一定会有机会再重复第二次，因此在设计和执行的过程中，需要如临深渊、如履薄冰。本项研究中，因为设计的傲慢，没有引入盲法；因为临床的傲慢，在疗效评估中出现了偏向性；因为执行的傲慢，出现了BICR过程的不标准；因为统计的傲慢，出现了在方案修订上非理性的决策。种种因素的叠加，导致了最终FDA的灵魂拷问。

CodeBreaK 200研究中的四大傲慢

这项研究作为一个很好的例子向我们展示了：一个好分子，不一定是一个好药物；一个好药物，不一定获得一个好结果；一个好结果，不一定会得到足够的科学监管认可。 如何评价创新药物，是一个科学问题，是一个需要 创新医药学这样专业的学科来探索、研究的问题。

背景介绍

Sotorasib（LUMAKRAS）是Amgen公司开发的针对KRAS G12C突变的口服靶向药物。基于单臂的Ⅰ/Ⅱ期研究CodeBreaK 100的结果，sotorasib于2021年5月28日获FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12 C突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。在sotorasib获加速批准之前，此类经治患者的首选标准治疗为多西他赛单药，ORR仅约12%。CodeBreaK 100研究早期有希望的结果受到了肿瘤学界的热情关注。

作为验证sotorasib临床获益的上市后要求的一部分，申办方开展了一项开放标签、随机、多中心、Ⅲ期临床研究CodeBreaK 200，纳入既往接受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂后进展的患者，随机分组接受sotorasib或多西他赛治疗。主要终点为BICR评估的PFS，OS为次要终点。初期的研究设计是入组650例患者，同时满足PFS和OS的检验效能，不允许组间交叉。2021年2月，基于Ⅰ/Ⅱ期的结果，Amgen根据监管部门的反馈意见进行了方案修改：1）放弃对OS的检验，仅保留PFS的检验效能，将样本量减至330例；2）增加了确认进展的COP（confirmation of progression）程序，即要求独立的COP影像评估者（独立于BICR）在研究者判定PD后3个工作日内复核结果；3）允许基于COP结果将患者由对照组向试验组交叉（此时已完成了99%的患者入组）。2021年4月，CodeBreaK 200完成入组。

COP程序

研究最终共入组345例患者，Sotorasib组和多西他赛组的中位PFS分别为5.6个月和4.5个月（ HR =0.66，95% CI 0.51~0.86； P =0.002），研究达到了主要终点，但OS关键次要终点未达到，中位OS分别为10.6个月和11.3个月（ HR =1.01， P =0.53）

此次ODAC会议，FDA并未就CodeBreaK 200能否支持sotorasib由加速批准转为正式批准征求委员会意见，而是希望讨论其PFS结果能否被可靠地解释以及是否是一项充分且良好对照的试验。

投票问题：Can the primary endpoint, progression-free survival (PFS) per blinded independent central review (BICR), be reliably interpreted in CodeBreaK 200？

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