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精准导航，MTB模式搭建“临床-病理”多学科桥梁，为卵巢癌患者带来新希望

03月02日

近年来，随着分子生物学研究的不断深入，二代基因测序技术 (NGS) 的成熟，精准检测方式走进了精准肿瘤治疗领域，肿瘤诊治全面步入“量身定制”的精准医疗时代。我国卵巢癌患者就诊时多为晚期，晚期卵巢癌患者5年生存率约为40%^[1]，预后不理想。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向治疗药物的出现及相关维持治疗方案的问世，有效地延长了晚期患者的生存期，不断革新着卵巢癌的治疗策略。继SOLO1研究后PAOLA-1研究的可喜结果更是将PARP抑制剂的维持治疗由BRCA阳性患者拓展至同源重组修复缺陷（HRD）阳性卵巢癌患者，且目前该HRD阳性适应症已纳入医保。

在这一大背景下， 跨学科的分子肿瘤委员会模式（MTB）的意义更为突出。本期【肿瘤资讯】特此分享一例从MTB会诊中获益的新诊断晚期HRD阳性卵巢癌患者病例，并有幸邀请到 中山大学肿瘤防治中心妇科黄永文教授与 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科何彩云教授立足于各自专业，分别从临床、病理两方面围绕病例进行精彩点评，以期从多学科、多角度为读者带来更多卵巢癌管理相关启迪。

病例资料

一例HRD阳性卵巢癌患者于2022年6月行卵巢癌肿瘤细胞减灭术（全子宫双附件切除术+大网膜切除术+腹腔内肿物切除术+双侧输尿管松解术+直肠前壁切除缝合术+膀胱表面腹膜剥除术+双侧膈肌肿物切除术），术后经历8次化疗，后口服奥拉帕利300mg bid/天+贝伐珠单抗注射液400mg静滴/三周进行维持治疗，化疗后疗效评估为部分缓解（PR），结束化疗后奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗至今。患者使用奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗后，肿瘤指标Ca125正常，血常规正常，定期影像检查无异常，提示奥拉帕利联合贝伐珠单抗在HRD阳性初治卵巢癌患者中疗效显著。

专家点评

Q1. 能否对该病例的整体诊疗经过进行一下总结并略作点评？

黄永文教授：该患者诊断为HRD阳性卵巢癌，接受细胞减灭术后，历经含铂化疗达到PR疗效，化疗结束后接受奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗至今，各项肿瘤标志物持续正常。以往晚期卵巢癌患者的标准治疗策略是细胞减灭术与含铂化疗，治疗结束后随访观察。在精准治疗时代下，随着PARP抑制剂在内的靶向治疗的问世，卵巢癌阔步踏入了精准治疗的新纪元，经精准检测指导，新诊断晚期卵巢癌患者经手术加化疗达完全缓解（CR）或PR后，如果为BRCA突变或HRD阳性，可接受PARP抑制剂进行一线维持治疗，以得到更佳获益。

该患者经MTB指导接受HRD检测，提示为阳性后接受奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗，该方案的实施是基于随机、双盲、III期PAOLA-1的研究结果^[2]。该研究显示，在HRD阳性晚期卵巢癌患者的一线维持治疗中，在贝伐珠单抗方案中增加PARP抑制剂奥拉帕利，较单用贝伐珠单抗可降低59%的疾病进展或死亡风险，5年总生存（OS）率达65.5%，中位OS超6年。该研究成果在学界内引起高度关注，并获得广泛认可。如今，包括该方案在内，奥拉帕利于国内获批的适应症皆以纳入医保，使得奥拉帕利具有较高的药物可及性，是临床实践中的一线维持治疗的优选药物。

何彩云教授：同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂损伤的重要修复途径，由于同源重组修复缺陷导致的基因组特定改变称为“基因组瘢痕”。通过对基因组瘢痕的检测，可以反映患者的HRD状态。对于HRD阳性的肿瘤，PARP抑制剂通过独特的“合成致死”机制可以起到令人鼓舞的抗肿瘤作用。本病例中，患者的获益关键为在分子肿瘤委员会（MTB）指导下接受了HRD检测，在检测为HRD阳性后，接受一线奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗获得良好获益。

Q2. 经MTB指导，该患者接受HRD阳性检测得到阳性结果，并基于此接受了贝伐珠单抗+奥拉帕利的一线维持治疗。您认为MTB在临床实践中具有怎样的价值？

黄永文教授：基于NGS的精准检测方式相辅相成地为患者提供了更加多元化的肿瘤相关信息，跨学科的MTB模式在这样的情景下应运而生。MTB将综合分析和考量患者肿瘤临床特征、基因变异情况、药物毒性、超适应症用药的保险覆盖范围和目前可及的临床试验等因素，再结合患者自身的情况由主管医生给予治疗决策。

基于PARP抑制剂为HRD阳性患者带来的卓越获益，HRD已成为卵巢癌患者治疗中的重要生物标志物，其检测地位愈发突出，包括《上皮性卵巢癌PARPi相关生物标志物检测的中国专家共识（2020）》、《中国卵巢上皮性癌维持治疗指南（2022）》、《一线卵巢癌BRCA/HRD检测的欧洲专家共识（2021）》在内的临床共识与指南均推荐对新诊断晚期卵巢癌患者进行HRD检测。在部分欧美国家中，新诊断卵巢癌HRD检测率已经超过70%^[3-7]。

何彩云教授：精准治疗的前提是精准检测，通过精准的生物标志物指导，才能开展规范化的精准治疗。如何在肿瘤治疗全程中，为患者制定合适的个体化治疗方案是一个复杂的过程，这一过程中，基因变异、癌症生物学等多种因素都可能影响治疗方案的制定。

而MTB将通过对患者分子特征的定期审查、解读，提供治疗选择中的关键意见，优化治疗方案的选择。在MTB的帮助下，临床医生可以更高效地排除不可用治疗方案，为患者进行优化选择。如今，很多中心都已定时开展MTB会议，针对特定患者进行信息交流，并从基因组、分子特征等角度进行分析。

作为肿瘤多学科化诊疗中又一关键性突破，MTB将帮助临床医生更好地应对癌症基因组学地复杂性，未来在人工智能、机器学习等前沿技术的帮助下，MTB模式将更有利于推进精准治疗的高效开展。

Q3. 当前我国HRD检测的整体格局如何？还面临哪些不足？未来应如何促进HRD检测规范化，推动卵巢癌的精准诊疗？

黄永文教授：之前由于HRD检测在国内可及性低，大部分临床医师并没有HRD检测意识。研究提示，包括中国在内的东亚地区卵巢癌HRD阳性率可能较欧洲国家更高，因此，我国临床医生应更注重对于初诊晚期卵巢癌患者的HRD检测^[8-10]。未来，希望所有晚期卵巢癌患者，特别是高级别浆液性癌患者，都可以在接受靶向药物治疗前进行分子检测。胚系BRCA检测有助于鉴别罹患卵巢癌风险高的女性患者，而BRCA检测或HRD检测有助于鉴别出对铂类化疗和PARPi靶向治疗敏感的患者。除疾病分期、病理组织学类型以及手术切除满意程度之外，BRCA突变或HRD情况也是卵巢癌的重要预后因素，临床医生应进一步提高对它们的重视程度。

不久前，新诊断晚期卵巢癌患者HRD阳性适应症已正式纳入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》，期待HRD检测的应用能在我国进一步普及，为晚期卵巢癌患者带来治疗的新希望。

何彩云教授：我国已有多种HRD检测产品可及，多个自主研发的HRD检测产品一致性和临床有效性验证数据均已公开发表。因此，临床医师亟待改变观念，积极对初诊晚期卵巢癌患者行HRD检测，对患者进行精准分层，以分子标志物的状态指导临床合理用药，改善治疗结局。

目前，在中国临床肿瘤学会（CSCO）和国家病理质控中心（PQCC）的领导下，国内HRD一致性评估及质量控制项目已经启动，该项目旨在建立HRD参考标准、评估HRD检测检验一致性以及评估院内HRD检测质量，多方位进行HRD质控，这也将进一步推动临检机构的检测能力提升，推动HRD检测的应用普及。未来期待更多中心开展MTB模式，进一步提高HRD检测的普及率，期待更多卵巢癌患者未来从精准检测及精准治疗中获益。

总结

本病例中，该患者诊断为HRD阳性卵巢癌，经MTB会诊后拟定治疗策略，在2022年6月接受细胞减灭术后，历经8次化疗，达到PR后接受奥拉帕利+贝伐珠单抗一线维持治疗，定期复查肿瘤标志物正常，影像学检查正常，目前治疗状况较为理想。对晚期卵巢癌除了强调HRD检测的重要性外，也凸显了在全面获取患者肿瘤分子的变异信息后，由MTB的多学科专家共同讨论并制定匹配的治疗方案，为患者带来切实生存获益。目前，MTB形式的跨学科分析和讨论平台，已获得临床专家认可并应用于患者的诊疗过程中。我们有理由相信，随着MTB模式的广泛推广，基于NGS的多基因平行检测将为越来越多的卵巢癌肿瘤患者精准导航，带来新希望。

参考文献

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al.Cancer statistics in China， 2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66(2):115-132.

[2] Ray-Coquard I, et al. Ann Oncol. 2023 Aug;34(8):681-692.

[3] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会，中华医学会病理学分会. 中国癌症杂志. 2020

[4] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 中国实用妇科与产科杂志. 2022

[5] Vergote I, et al. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):276-287.

[6] González-Martín A, et al. Ann Oncol. 2023 Aug 10:S0923-7534(23)00797-4.

[7] 2023 ASCO Poster 280

[8] Ni J, et al.Front. Oncol. 11:746571.

[9] Fujiwara K, et al. J Gynecol Oncol. 2021;32(5):e82.

[10] Robert D. Morgan, et al. 2022 ESMO 575P

专家介绍

黄永文教授

肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师，羊城好医生，优秀援疆干部人才
主诊教授，宫颈癌PI，2022年度中山大学肿瘤防治中心十佳员工
学术任职
中国优生优育协会妇产科专业委员会委员
中国抗癌协会中西整合子宫内膜癌专业委员会委员
广东省医学会妇产科学分会肿瘤学组委员
广东省基层医药学会妇科肿瘤专业委员会常务委员
广东省健康管理学会妇科肿瘤专业委员会常务委员
广东省泌尿生殖协会妇科肿瘤分会常务委员
广东省健康管理学会分子诊断及蛋白质组学专业委员会常务委员
广东省医师协会妇科肿瘤医师分会委员
广东省医师协会援疆工作委员会委员
Journal of Clinical Oncology 中文版妇瘤专刊青年编委
广东和谐医患纠纷人民调解委员会医疗事故鉴定专家
国际妇科肿瘤学会成员
中山大学临床医学优秀中青年教师
中山大学“叶任高-李幼姬”夫妇优秀临床带教教师
获中宣部及国家卫健委“最美医生团队”称号
获中国红十字基金会“公益先锋人物”称号
擅长妇科恶性肿瘤开腹和微创手术、妇科肿瘤的靶向治疗，以及妇科肿瘤的综合治疗

何彩云教授

医学博士，中山大学肿瘤防治中心分子诊断科副主任医师、博导
中山大学“百人计划”引进人才
中山大学肿瘤防治中心优秀青年医师项目培养对象
广东省抗癌协会肿瘤分子诊断专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
广东省精准医学应用学会分子病理分会常委
广东省保健协会免疫细胞与干细胞治疗分会常委
广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断专委会委员
广东省抗癌协会会员

责任编辑：Annie

排版编辑：DND

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