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刘兵城教授：CML-CP TKI治疗失败或不耐受应尽早转换，真实世界验证氟马替尼转换治疗优异疗效

01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于慢性髓系白血病（CML）患者而言，以伊马替尼为代表的TKI已经成为了慢性期（CML-CP）患者的标准治疗策略，然而患者依然可能面临治疗失败或无法耐受的情况。如今，随着越来越多的二代TKI获批，研究者也在积极探索对于伊马替尼或其他TKI治疗失败或不耐受的患者中，转换为其他TKI的疗效和安全性表现。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院刘兵城教授分享一项由其牵头开展的全国多中心真实世界分析数据，该研究探索了氟马替尼作为2~4线方案治疗前线TKI治疗失败或不耐受患者的疗效和安全性，并探讨TKI转换的最佳时机。

专家简介

刘兵城

教授

中国医学科学院血液病医院白血病诊疗中心主任医师
中国协和医科大学医学博士
中华慈善会患者援助项目血液领域专委会委员
长期从事血液病临床及研究工作，尤其是血液恶性
疾病的诊断和治疗
长期从事酪氨酸激酶抑制剂在Ph+白血病中疗效和
安全性研究，对CML患者长期管理参具有丰富的
经验；
主持并参与多项国家及省部级科研课题。

点击观看刘兵城教授完整采访视频

氟马替尼：自主研发二代TKI，较一代具有更优疗效表现

刘兵城教授：氟马替尼作为中国自主研发的二代TKI，在一代TKI结构基础上进行了优化升级，和一代的伊马替尼相比，氟马替尼对BCR::ABL激酶有更高的选择性和更高的抑制作用强度。在III期临床研究中，对比伊马替尼取得了更优的疗效表现，在新诊断的CML-CP患者中，氟马替尼组3个月时的早期分子学缓解率(EMR)、累积主要分子学缓解率(MMR)和分子学缓解≥4-log降幅(MR4)均显著高于伊马替尼组，副作用发生率低于伊马替尼。

此外，与伊马替尼和尼洛替尼相比，氟马替尼中的特殊吡啶基和三氟甲基通过疏水相互作用与ABL激酶中的残基I293、L298、L354和V379进行强相互作用，这使得氟马替尼对BCR::ABL激酶的抑制效力进一步增强。这些结果表明，氟马替尼对其他TKI耐药的患者具有潜在的治疗效果。因此，氟马替尼凭借着结构上的优化在CML一线治疗、转换治疗均取得可喜结果，自获批上市后在临床应用较为广泛。

氟马替尼后线治疗缓解表现优异，患者不良事件得到有效控制

刘兵城教授：在真实世界的临床实践中，由于氟马替尼对BCR::ABL激酶的显著抑制作用和非常好的耐受性，氟马替尼不仅被用于一线治疗，而且更多的被用在后线治疗。不过对于氟马替尼的后线使用，目前尚无在在大规模人群中的III期临床研究或真实世界疗效和安全性的数据，因此我们牵头国内的10余家中心开展了一项多中心、回顾性、观察性研究，希望探索在真实世界中接受TKI治疗后耐药或不耐受的CML患者中，氟马替尼作为转换治疗的疗效和安全性，研究中评估了氟马替尼治疗后的缓解率，包括完全血液学缓解(CHR)、完全细胞遗传学缓解/2-log分子学缓解(CCyR/MR2)、MMR和4-log分子学缓解/深度分子学缓解(MR4/DMR)的比例。

研究结果显示，在纳入的336例CML-CP患者中，维持CHR、CCyR/MR2、MMR和MR4/DMR的比例分别为100%、98.9%、98.6%和92.9%（图1）。此外对于基线无应答、既往TKI无耐药或仅伊马替尼耐药、末次TKI治疗有效、BCR::ABL≤10%的患者，二线使用氟马替尼治疗具有较高的缓解率和更大的获益。

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图1. 氟马替尼治疗不同患者群体的主要疗效

研究中，氟马替尼的后线治疗安全性表现符合广大临床医生在临床实践中的感受，患者耐受性良好，需要医疗干预的不良反应发生率较低。基线时共有204例患者发生了与既往TKI相关的多种不良事件，其中大多数患者在转换氟马替尼治疗后得到改善。

其中，在基线尼洛替尼治疗后出现血细胞减少的13例患者中，仅5例在氟马替尼治疗期间仍出现血细胞减少且无改善。8例肝功能异常患者在开始氟马替尼治疗后完全恢复；在基线达沙替尼治疗后出现血细胞减少的16例患者中，8例经氟马替尼治疗后完全缓解，6例经氟马替尼治疗后症状缓解。氟马替尼治疗期间，66例患者出现血液学不良反应。其中23例患者为转换前最后一次TKI治疗开始持续存在血液学不良反应，43例患者出现新的不良反应，本研究未报告新的心脑血管缺血事件。

血液学毒性是CML相关TKI类药物无法避免的问题，尤其是三线以上患者的转换治疗，因经历多线治疗后患者的骨髓储备功能相对更差，血液学毒性表现会更为突出。对无法耐受前线TKI治疗的患者，转换使用氟马替尼治疗后，可在药物疗效与安全性之间寻到最佳平衡。总体而言，氟马替尼治疗后安全性事件可控，且耐受良好。

真实世界数据提示TKI治疗失败转换时机，及早完成转换患者有望获益更多

刘兵城教授：这项回顾性研究中，针对既往接受过至少一种TKI治疗的CML-CP患者，氟马替尼后线治疗明显改善CHR和MR。CCyR/MR2、MMR和DMR分别从基线的55.2%、22%和12.5%提高至78.3%、60.4%和32.1%。进一步分析发现，越早转换为氟马替尼可能会获得更好的疗效，二线接受氟马替尼治疗的应答率高于三线、四线治疗中接受氟马替尼治疗。因此，对于一线一代TKI治疗失败或不耐受的患者，建议尽早转换为氟马替尼治疗。对于二代TKI耐药或不耐受的患者，如果存在有对氟马替尼敏感的突变，也应尝试氟马替尼的转换治疗。

国内外权威指南中，推荐对于TKI治疗失败的患者，应尽早进行TKI的转换。在我们这项真实世界研究中，数据也提示应更早转换至氟马替尼。此外，由于不同TKI的非血液学不良反应谱有所差别，基本没有交叉不耐受的情况。因此，对于治疗不耐受的患者，也可尝试转换至氟马替尼。

更多联合治疗模式正在探索，期待氟马替尼的进一步临床应用

刘兵城教授：本次多中心真实世界回顾性研究探索了氟马替尼在CML-CP患者后线治疗中的应用价值，最终观察到非常不错的疗效。结合我们的数据与权威指南推荐，更强调对于患者的早期转换治疗，应尽量结合患者的前线TKI治疗情况、治疗反应情况及不良反应等选择合适的后线TKI，避免治疗的失败。在2023年ASH大会中，也有国内研究者报告了氟马替尼在后线治疗中的研究数据，我们希望未来有更多研究数据发表，为氟马替尼在后线治疗中的应用提供更多循证医学证据，为写入指南提供数据支持。

未来，我们希望在不同风险分层的CML患者中进一步探索氟马替尼的疗效和安全性表现。目前，国内已经有针对Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者接受氟马替尼联合化疗的疗效数据，初步观察到良好的疗效和安全性。期待更多研究数据的发表，为急性淋巴细胞白血病患者提供更多的靶向药物选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Tracy