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CAR-T治疗后复发CAR阳性T细胞淋巴瘤？顶级期刊NEJM、Nature医学揭示背后的意外

2024年01月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞在复发或难治性血液系统恶性肿瘤的治疗已取得令人惊喜的进展，CAR-T是通过改造患者的T细胞，使其能够识别并杀死肿瘤细胞。随着CAR-T细胞疗法的获批上市，及其临床治疗经验的积累，CAR-T细胞疗法已成为新二线标准疗法。然而，随着CAR-T疗法的广泛应用，其潜在的安全性问题也逐渐受到关注。近几年，国际顶级期刊NEJM、Nature Medicine相继发文报道了因CAR基因的异常整合，造成的CAR阳性的T细胞淋巴瘤的发生，尽管此类事件相对罕见，但这提示我们，在未来加强对基因编辑治疗手段的临床监管。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

Nature Medicne：特殊病例揭示CAR-T细胞治疗后的复发机制

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早在2018年，Nature Medicine杂志就曾刊登一项研究，揭示CAR-T疗法的一种罕见但严重的风险。通常情况下，CAR-T细胞是通过将T细胞从患者体内采集出来，然后在实验室中使用病毒载体将CAR基因导入T细胞，使其能够特异性识别并杀死表达特定蛋白（如CD19）的癌细胞。

然而，来自宾夕法尼亚大学Carl H. June教授领导的研究团队发现，一名急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在接受CAR-T治疗后出现复发，研究人员发现复发的原因是一种携带有CAR（嵌合抗原受体）的白血病细胞。在这个特殊案例中，CAR意外地结合到了白血病细胞上，导致这些“CAR-白血病细胞”能够逃避免疫系统的监视，从而引发疾病复发。

NEJM：患者接受CART细胞疗法后，应警惕后续的继发性癌症

时至今日，自2017年第一款CAR-T细胞疗法获批上市，CAR-T细胞治疗在临床上已经应用了7年。2023年11月28日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告，警告接受CAR T细胞疗法的患者存在出现T细胞恶性肿瘤的风险。

2024年1月25日，FDA进一步在NEJM杂志上详细介绍了CAR-T细胞疗法后继发性癌症病例，并强调了报告新发癌症的重要性。

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尽管CAR-T疗法的疗效已被证实，但其安全性问题也不容忽视。文章中指出，尽管与用于基因疗法转导的上一代病毒的制品相比，迄今为止，患者接受CAR-T制品后的癌症发病率较低，但目前这一代逆转录病毒载体仍存在通过基因组整合或其他机制导致致癌的可能性。例如，慢病毒载体构建体尽管以半随机方式整合入基因组，但对基因表达活跃的基因组区域具有亲和力，这可能会带来因插入而致癌（insertional oncogenesis）的风险。

目前获批的CAR-T制品的说明书中详细列出了包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、各种形式的全血细胞减少症和低丙种球蛋白血症等风险。FDA已发布指南草案，建议对接受CAR-T细胞治疗的患者进行长期监测，以便及时发现包括CAR阳性T淋巴瘤在内的不良事件。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准四款CAR-T制品上市，包括复星凯特的阿基仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛、信达生物与驯鹿生物共同开发的伊基奥仑赛和合源生物的纳基奥仑，NMPA是否会加强对这些产品的监管尚不得而知。

文章还指出，目前在美国获批的六种涉及自体CAR T细胞的制品涵盖了一系列复发或难治性血液癌症的治疗，包括B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。此外，还有多种自体和同种异体CAR-T制品正在研发中，旨在进一步改进血液系统恶性肿瘤的疗效和安全性，同时也探索将CAR T细胞用于治疗实体瘤和非恶性疾病，如自身免疫病。

FDA警告：风险与收益并存，CAR-T细胞治疗的潜在风险不容忽视

截至2023年12月31日，FDA已发现22例接受CAR-T制品治疗后的T细胞癌症病例。这些病例涉及现有六种CAR-T制品中的五种。在已进行基因测序的三个病例中，恶性克隆检测出CAR转基因，表明CAR-T制品可能参与了T细胞癌症的发生。FDA建议接受CAR-T疗法的患者终生接受针对新发癌症的监测，并鼓励临床医师报告所有新发癌症。

CAR-T疗法的成功案例和潜在风险，以及FDA的警告，共同强调了在享受这项创新治疗带来的好处的同时，也需要对其安全性保持高度警惕。随着CAR-T疗法的不断发展和应用范围的扩大，确保疗法的安全性和长期效果成为了研究和临床实践中的重要议题。通过不断的研究和改进，我们可以优化治疗方案，减少潜在的风险，从而确保患者的长期安全和治疗效果。

参考文献

1. Ruella M, Xu J, Barrett DM, et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med. 2018;24(10):1499-1503. doi:10.1038/s41591-018-0201-9
2. Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. Published online January 24, 2024. doi:10.1056/NEJMp2400209

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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