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从临床实例出发，解析难治性和复发性急性髓系白血病的规范化诊疗过程（上）

2024年01月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

10%~40%的新诊断AML患者无法通过强化诱导治疗达到完全缓解，被归类为原发性难治性或耐药性疾病。这些患者通过常规挽救治疗难以治愈。这类难治患者需要评估是否适合接受异基因HSCT，这是目前治愈概率最高的方法。同时，为降低移植前的疾病负担，需要采用挽救性化疗。新型疗法如酪氨酸激酶抑制剂等可能作为移植前过渡治疗，或作为老年不适合移植患者的治疗手段之一。来自德国的Felicitas Thol教授，在2015年与2024年以相同的题目《How I treat refractory and relapsed acute myeloid leukemia》在Blood杂志上发文，旨在深入探讨治疗难治性/早期复发性AML的方法，并讨论不同临床状况和分子谱的患者治疗方案。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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临床实例1：女性AML行异基因HSCT后复发进展

诊疗经过

患者，女，37岁，诊断为AML。骨髓原始细胞比例95%，白细胞计数11万/μL。基因分析显示核型正常，fms样酪氨酸激酶3内部串联重复（FLT3-ITD，长度78个核苷酸，等位基因比0.67），核磷酸蛋白1和CCAAT/增强子结合蛋白α野生型。给予ICE诱导化疗，但第15天骨髓中原始细胞比例仍达60%，显示反应不佳。随后给予FLA-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、去甲氧柔红霉素）作为第二个诱导周期，同时作为异基因造血干细胞移植（HSCT）的过渡治疗。此疗法后，患者达到部分缓解，骨髓原始细胞比例8%。2周后未进行进一步化疗，进行了氟达拉滨、安吖啶、阿糖胞苷和4Gy全身照射的预处理，随后进行胞亲（患者的姐姐）的全相合异基因HSCT。不幸的是，移植132天后患者复发。复发样本中，FLT3-ITD等位基因比从初诊的0.67上升到3.4。减少免疫抑制后，根据II期数据给予索拉非尼和5-氮杂胞苷（AZA）治疗。此方案加上2次供者淋巴细胞输注，AML获得2个月控制。计划进行二次异基因HSCT，但患者不幸死于与基础病相关的败血症。

讨论

诊断原发性难治性疾病前，需要明确判断标准。通常在2个诱导周期后未达CR者定义为原发性难治性疾病。另外，第1个诱导周期骨髓原始细胞15天后仍高比例或21-35天未达部分缓解者，预后也不佳。对于1次诱导反应不佳患者，通常采用加强剂量的2次诱导。本例患者15天评估及时加强治疗。根据研究，使用大剂量阿糖胞苷或FLA-IDA可提高缓解率。FLA-IDA治疗后骨髓残留细胞低，直接进行HSCT。HSCT前负荷越低，预后越好。复发后给予索拉非尼可期待其与免疫效应协同作用。

临床实例2：改良FLA-IDA方案挽救治疗后，异基因HSCT治疗实现长期缓解

诊疗经过

患者，女，58岁，诊断为AML伴有inv（16）染色体异常（c-kit受体酪氨酸激酶野生型）。在当地医院接受标准诱导治疗（ICE），参与了一项干预性临床试验。患者在经过1个诱导疗程后达到完全缓解，随后进行3个疗程的巩固治疗。3个月后出现复发。复发时，患者出现全血细胞减少，中性粒细胞计数仅为100/μL。心脏超声显示射血分数下降到44%。考虑到inv（16）AML患者即使在早期复发也有较高的二次缓解率，我们建议采取强化挽救治疗。由于射血分数下降，采用改良的FLA-IDA方案，用脂质体柔红霉素替代去甲氧柔红霉素。治疗期间，患者出现发热，CT检查显示多发肺结节符合曲霉菌感染。给予伏立康唑抗真菌治疗但效果不佳，需机械通气支持。给予粒细胞输注后，病情逐渐好转，可以拔管。中性粒细胞计数在第32天恢复正常范围。骨髓活检显示完全缓解。随后按照减弱强度方案进行预处理，接受胞亲全相合异基因造血干细胞移植。3年后继续处于完全缓解状态存活。

讨论

本例患者复发时主要表现为心功能不全和难治感染。考虑到蒽环类药物的心毒性，故采用脂质体柔红霉素可降低心脏毒性。长期中性粒细胞减少增加感染风险。对于抗感染治疗无效的患者，粒细胞输注可作为过渡支持。inv（16）AML患者相对其他亚型对挽救治疗反应更佳。

热点话题1：标准疗法失败后，该如何制定治疗方案？

通过观察这些病例，我们发现目前还没有一种标准治疗适用于所有难治性/早期复发AML患者。是否存在某种方法可以在AML诊断时预测耐药可能性?

有学者根据NCRI、HOVON、SAKK、SWOG和MD Anderson癌症中心4601例新诊断AML患者的数据回答这个问题。未达CR的不利预后因素包括年龄、体能状态、白细胞计数、继发性疾病、细胞遗传学危险分组以及FLT3-ITD/NPM1突变状态。然而，根据这些参数预测原发性耐药的试验工作特征曲线下面积仅为0.78，意味着其预测能力有限。但是，我们已然发现不同的细胞遗传学类型如单体核型、inv（3）/t（3;3）或p53改变与对诱导治疗耐药的高概率存在明显联系。

难治/早期复发AML的可能性和预后不仅取决于细胞遗传学，也取决于分子生物学特征。目前已为难治/复发AML引入了几种评分系统，如HOVON和GOELAMS研究组的评分系统，以识别预后改善患者。不利危险因素包括细胞遗传学异常、年龄大、既往HSCT及首次CR时间短等。我们两例患者也表现出不同的负面危险因素，例如患者1的FLT3-ITD突变，患者2的inv16变异对复发有利。同样，携带双突变CEBPA的复发患者经同种异体SCT后也有长期缓解的可能。对于原发性难治/早期复发AML，临床上主要决策在于是否适合进行异基因HSCT。匹配供者的异基因HSCT目前是治愈率最高的治疗策略，4年生存率20%-35%。如果诊断时没有供者，应立即寻找合适供体。根据ELN推荐，不利细胞遗传学和FLT3-ITD等分子标志物（尤其是等位基因比率>0.51）是我们开始寻找供体的主要原因。对我们来说，异基因HSCT年龄限制不明确。应对所有患者计算“造血干细胞移植并发症指数（2014年根据年龄校正）”，为其评估并发症风险提供指导。

如果患者不适合接受异基因HSCT，应考虑其他治疗选择，例如新药治疗和/或姑息治疗，目的是在可接受的生活质量下延长患者生命（图1）。在本文中，我们从小剂量阿糖胞苷开始，结合输血、抗生素/抗真菌治疗等支持治疗，主要控制白细胞计数。我们将姑息治疗纳入整个治疗方案。德国尚未对不同治疗方案进行质量调整生命年增益评估。因此，在选择治疗时，我们未考虑这一影响因素。总体来说，我们的目标是在保证生活质量的情况下，最大限度延长患者生命。

图1 早期复发/难治性AML患者的治疗流程

热点话题2：异基因HSCT前化疗方案的选择

现阶段，异基因HSCT被认为是AML最佳选择。移植前的疾病状态会影响长期生存，因此，我们需要选择有效的诱导方案，以降低白血病负荷，为移植作准备。白血病负荷越低，预后越好。挽救性治疗的目的是达到缓解。尽管挽救化疗可使缓解率达40%~60%，但如果缓解时间短于1年，此比例会下降到10%~15%，除非是inv（16）或双突变CEBPA的AML。

是否有更好的二线治疗方案呢?临床上通常会选择在首次诱导未使用的其他药物进行挽救治疗。多项研究比较了不同联合方案，但没有公认标准。我们会将患者纳入难治性AML临床试验。在试验外，FLA-IDA是我们认为的最佳挽救方案。但我们不会加用G-CSF，因为现阶段暂未有强有力的数据支持加用G-CSF。需要注意的是，柔红霉素是此方案中的核心药物。其他方案如MEC或大剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌也常用于难治性/复发性AML。在挽救化疗基础上加用其他嘌呤类似物也可纳入临床考虑，但嘌呤类似物可能会增加用药毒性，因此需要评估风险与收益。

另外，CPX-351是阿糖胞苷/柔红霉素的脂质体制剂，显示出良好疗效。最近研究评估了CPX-351与强化挽救疗法在复发患者中的疗效，发现CPX-351对高危复发患者有益。在未来，临床应根据患者个别情况对是否改用CPX-351进行评估。

下一篇文章，Felicitas Thol教授将探讨移植前的过渡和/或用于不适合接受异基因HSCT的老年患者的挽救治疗策略，敬请期待！

参考文献

THOL F, SCHLENK R F, HEUSER M, GANSER A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia [J]. Blood, 2015, 126(3): 319-27.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2024年01月20日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

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