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【博愈〡环球实例】国内外专家云端连线共话奥加伊妥珠单抗在ALL的应用

01月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性B淋巴细胞性白血病(B-ALL）是起源于淋巴细胞的B系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。目前，国内B-ALL患者的传统治疗以化疗为主，其中近一半的成人患者最终会经历复发。此外，患者的5年总生存率较低。在传统标准化疗方案下，R/R B-ALL患者的治疗难以达到完全缓解（CR）并获得长期生存。ADC药物改变了成人R/R B-ALL患者的治疗现状。奥加伊妥珠单抗（Ino）作为ADC的代表药物之一，能提高R/R B-ALL治疗的CR率，增加患者后续进行造血干细胞移植或CAR-T细胞治疗的可能，进而达到长期生存的目的。【博愈〡环球实例】特邀国内外知名专家云端连线，共话奥加伊妥珠单抗在B-ALL的应用。本期邀请到的嘉宾是北京陆道培医院张弦教授、苏州大学附属第一医院唐晓文教授、北京陆道培医院曹星玉教授、纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Jae Park教授。四位教授就B-ALL领域INO与双特异性抗体，CAR-T细胞疗法、移植等治疗手段如何排兵布阵，整体治疗过程中常见的临床挑战及如何应对等问题，展开了精彩的讨论。【肿瘤资讯】特别整理，详情如下。

专家介绍

张弦

教授

普通血液科科主任(副院长级)
血液学博士、HLA 配型室主任
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会造血干细胞移植与细胞治疗学组委员
中国医师协会血液科医师分会第五届委员会委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗学专业委员会委员
中国输血协会人类组织抗原专业会专家组委员
北京市抗癌协会血液淋巴血液肿瘤专业委员会委员
北京癌症防治学会红细胞疾病专业委员会委员
河北省血液学会淋巴瘤专业委员会委员
廊坊市门诊特殊疾病鉴定专家
廊坊市抗癌协会药物临床试验安全性评价专业委员会常务委员

唐晓文

教授

主任医师，教授，博士生导师，血液科行政副主任
中国医师学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长
海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常务委员
江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员江苏省研究性医院学会CAR-T细胞与免疫治疗专业委员会副主任委员
江苏省医学会血液学分会委员
江苏省医学会血液学分会造血干细胞移植和细胞治疗学组组长
江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才
中华血液杂志编委
国际输血及血液学杂志编委
作为课题第一负责人承担国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，江苏省社会发展临床前沿技术重点项目以及其他省厅市级课题26项，作为主要研究者先后获国家科技进步二等奖1项，省部级厅市级科技进步奖和新技术引进奖20项，创新性的开展了12项新技术和新疗法，作为第一发明人获得国家发明专利授权1项，参编专著6部，发表论著132余篇，并在JCO，JHO，Leukemia，Clin Infect Dis，BMT等杂志发表多篇SCI论文，是Annals of Hematology，Journal of Cancer Research and Clinical Oncology和Bone Marrow Transplantation等杂志的特约审稿人

曹星玉

教授

河北燕达陆道培医院/北京陆道培医院
主任医师，移植二病区病区主任 (副院长级)
北京医学会血液学分会委员会委员
北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员
河北省实验血液学会第一届造血干细胞应用专业委员会常务委员
河北省药学会药物临床评价研究专业委员会第二届委员会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会青年委员
主要工作方向:血液疾病良、恶性疾病的造血干细胞移植

Jae Park

教授

血液肿瘤学家，隶属于纪念斯隆凯特琳癌症中心,
研究方向：成人急性和慢性白血病;淋巴增殖性疾病;细胞免疫治疗
为急性和慢性淋巴细胞白血病患者开发更有效和个性化的治疗方法，并担任使用转基因T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的临床试验的首席研究员。

免疫治疗时代下，如何看待ALL的化疗？

洞察1：目前，化疗仍不能完全被取代，尤其是在年轻患者的治疗中。但得益于奥加伊妥珠单抗类药物的出现，患者可减少化疗，这也是未来发展的方向之一。

洞察2：老年ALL患者仍无法耐受多药化疗方案，这是奥加伊妥珠单抗类药物的用武之地。另一方面，部分老年ALL患者可以采用化疗，但会增加MDS和继发恶性肿瘤的风险。因此，低强度化疗对老年ALL患者是更好的选择。而奥加伊妥珠单抗类药物可助力实现这一目标。

哪些患者可从双特异性抗体和CAR-T细胞治疗中受益？而前期化疗，尤其是多线化疗，对ALL患者的后续治疗有什么影响？

洞察1：双特异性抗体依赖于内源性T细胞的状况，即患者自身T细胞，不需要额外的基因改变或激活。但有趣的是，在几项已经完成和正在进行的试验中，双特异性抗体被用于两次化疗之间，患者仍有反应，T细胞仍可发挥作用。尽管目前还没有数据说明此时T细胞的状态，但生存获益确实存在。因此，在两次化疗间T细胞仍可被激活并发挥作用。

洞察2: 对于CAR-T细胞治疗，虽然化疗后采集T细胞是一个比较有挑战性的问题，但也取决于患者前期接受化疗的类型。而真正带来挑战的是抑制T细胞的化疗方案，例如克拉屈滨和氯法拉滨等明确会长期抑制T细胞的化疗药物。对于这部分将进行移植的患者，我们通常会在最后一次化疗后等待3个月再进行采集T细胞。

奥加伊妥珠单抗低剂量 vs 高剂量，如何推荐？

洞察1：奥加伊妥珠单抗是一款较为有效的ADC药物，可显著提高患者和的缓解率，并在R/R B-ALL中广泛使用。目前在美国，许多研究者都在尝试一线使用奥加伊妥珠单抗治疗新诊断老年ph- B-ALL患者。这部分患者大多难以耐受传统化疗，且考虑到可能出现的骨髓抑制或肝脏毒性，建议奥加伊妥珠单抗减量使用。

洞察2：总体而言，在与化疗联合时，建议奥加伊妥珠单抗减量使用，例如减量的奥加伊妥珠单抗与低剂量化疗联合的mini-CVD方案。另外，有很多研究尝试奥加伊妥珠单抗联合或序贯贝林妥欧单抗疗法。在这些研究中，尤其是对于后续需要移植的患者，研究者减少奥加伊妥珠单抗的剂量或控制总使用时间不超过2个周期，以此来限制总暴露量。

奥加伊妥珠单抗治疗后桥接移植的最佳时间点是什么？

洞察1：目前，针对桥接移植的最佳时间点还暂无定论，但就真实世界的实践情况来看，通常是奥加伊妥珠单抗应用后4~8周，一般不超过8周，以免等待期间患者可能失去MRD阴性缓解状态。

CAR-T治疗失败后，患者该何去何从？

洞察1：研究显示，在CD19 CAR-T治疗失败后，部分患者仍对靶向CD19的双特异性抗体有治疗反应，且对奥加伊妥珠单抗也有反应。现阶段，仍很难明确CAR-T治疗前后引入上述药物患者的缓解率是否一致，但约 40%~50%的患者可再次获得缓解，随后符合条件的患者通常会接受移植。然而，这部分患者的整体治疗结局仍较差，即便在接受移植后，维持治愈的比例依然较低。另外，在使用双抗或ADC药物之前，需要再次确认患者抗原表达的情况。

对于CAR-T治疗成功的患者，又该采取哪些治疗方案呢？

洞察2：在CAR-T治疗之后，对于获得MRD（-）CR的患者，其治疗方案取决于对不同CAR-T产品的了解。在儿童ALL，部分CAR-T产品T细胞可以长久持续存在。此外，有些生物标志物能够很好预示患者是否会复发，可帮助医生进行移植决策。

ALL成人患者的情况则更复杂，即便使用相同CAR-T产品，T细胞的持续时间仍较短，且目前没有较好的生物标志物可提示哪些患者具有高复发风险，但医生可通过临床因素进行判断，例如CAR-T细胞输注时患者的疾病负荷。

对于低疾病负荷的患者，后续不进行移植也很可能获得长期生存。对于这部分患者，我们一般不会直接进行移植。另外，对于既往接受过移植的患者，二次移植可能会带来诸多并发症。因此，在该类患者接受CAR-T治疗后，通常不会进行二次移植。目前，各中心的做法不尽相同，患者还存在较大的未被满足的需求。希望未来有更多试验可梳理出高危群体，以协助医生做决策。我们希望CAR-T细胞疗法可作为最终治疗方案，而不是为后续移植而进行的桥接方案。

CAR-T治疗后的哪些临床特征/生物标志物可用于判断患者是否需要移植以获得长期生存？

洞察1：更高灵敏度的检测方法例如NGS检测下的MRD水平可作为判断患者是否需要移植以获得长期生存的标准之一。在此情况下，MRD水平不仅限于10^-4和10^-6，甚至可达到更高水平。对于MRD未达阴性的患者，其存在较高的复发风险。

除了疾病负荷，还可以通过患者CAR-T治疗后早期B细胞恢复情况来进行判断。一般情况下，研究者会采用早期10^-6水平的深层次MRD阴性以及CAR-T治疗后的至少前3个月持续B细胞缺乏作为判断依据。

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责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编