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【Lancet Haematol】实践见真章，最新数据验证新型组合Pola+R+Len在R/R DLBCL中的安全性

2024年01月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，约占所有NHL病例的30%。基于利妥昔单抗药物的R-CHOP方案的出现，大大改善了DLBCL患者预后，但仍有40%的患者在一线R-CHOP治疗后出现复发或疾病进展。挽救性化疗和自体干细胞移植是标准的二线治疗，但由于多种因素，超过50%的患者不适合进行标准二线治疗。现阶段，抗体-药物偶联物、CD19单克隆抗体、靶向CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和双特异性抗体的进展针，为复发/难治性（R/R）DLBCL患者提供了希望。近期，Lancet Haematol杂志上发表了一项1b/2期临床研究，该研究使用维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）联合利妥昔单抗和来那度胺（Pola+R+Len）的新型联合治疗方案在R/R DLBCL患者中的耐受性。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

Lancet Haematol：Pola+R+Len治疗R/R DLBCL——一项多中心、单组、1b/2期临床队列研究

研究背景

维泊妥珠单抗是一种抗CD79B单克隆抗体，通过蛋白酶可裂解的接头与微管抑制剂单甲基auristatin E（MMAE）偶联。CD79B作为B细胞受体（BCR）复合物的成分，在下游BCR信号传导中起重要作用，并在大多数B细胞淋巴瘤中表达，使其成为B细胞NHL的可行治疗靶标。一项1b/2期临床研究（GO29365；NCT02257567）显示，在不适合移植的R/R DLBCL患者中，维泊妥珠单抗+苯达莫司汀+利妥昔单抗（Pola-BR）治疗效果优于单独使用苯达莫司汀+利妥昔单抗，Pola-BR组的中位无进展生存期为9.5个月，中位总生存期为12.4个月，而苯达莫司汀+利妥昔单抗组的中位无进展生存期和中位总生存期分别为3.7个月和4.7个月。

来那度胺是一种免疫调节剂，它可以增强依赖T细胞、自然杀伤细胞和抗体的细胞毒性，从而间接诱导对淋巴瘤细胞的抗肿瘤活性。一项2期研究（NCT00294632）显示，来那度胺联合利妥昔单抗在NHL中显示出很好的治疗活性。

利妥昔单抗是DLBCL治疗的基石药物，维泊妥珠单抗与来那度胺也在DLBCL治疗中展现出有前景活性和已知的良好耐受性。本研究旨在评估维泊妥珠单抗、利妥昔单抗和来那度胺三联疗法（Pola+R+Len）在R/R DLBCL患者中的疗效和安全性（GO29834研究，NCT02600897）。

研究设计

本研究为1b/2期、开放标签、多中心、单组研究（GO29834），在三个国家（美国、西班牙和英国）的19个研究中心评估了Pola+R+Len治疗R/R DLBCL患者的安全性和疗效。本试验的纳入标准如下：
1.       患者（≥18岁）经组织学证实患CD20阳性R/R DLBCL；
2.       美国东部肿瘤协同组体能状态评分≤2分；
3.       既往接受过至少一线化学免疫治疗（包括抗CD20药物），并且不适合干细胞移植。

在剂量递增阶段（1b），研究者使用逐步递增的来那度胺剂量来确定推荐的2期剂量。患者接受了6个28天周期的诱导治疗，静脉注射利妥昔单抗375 mg/m²和静脉注射维泊妥珠单抗 1.8 mg/kg（所有队列）+口服以下剂量的来那度胺:10 mg（队列A）；15 mg（队列B）；20 mg（队列C）。利妥昔单抗和维泊妥珠单抗在每个28日周期的第1日给药，来那度胺在第1~21日给药。

在剂量扩展阶段（2），患者按照剂量递增期间确定的推荐2期剂量接受了6个28日周期的Pola+R+Len治疗。诱导结束时达到CR或PR的患者均可接受诱导后治疗，在每个28日周期的第1日接受利妥昔单抗375 mg/m²，在第1~21日接受来那度胺10 mg/d，最多治疗6个周期。剂量递增阶段的主要安全性目标是通过剂量限制性毒性作用的发生率确定最大耐受剂量。剂量扩展阶段的主要疗效结局是独立审查委员会根据PET-CT评估的诱导结束时的CR率。分析在安全性人群（包括接受了至少1剂任何研究药物的所有患者）和有效性人群（包括接受了至少1剂任何研究药物的推荐2期剂量的所有患者）中进行。

研究结果

患者特征

本研究纳入2017年7月11日至2020年2月3日收治的58例R/R DLBCL患者。在剂量递增阶段，筛选入组35例，最终入组18例（51%）；在这18例受试者中，队列A中有3例（17%），队列B中有5例（28%），队列C中有10例（56%）。在剂量扩展阶段，我们筛选了60例患者，最终纳入39例（65%）患者。安全性人群包括57例患者。安全性人群的中位年龄为71岁（IQR 60~75），既往治疗的中位线数为2线（IQR 1~3）；57例患者中的6例（11%）既往接受过自体干细胞移植，3例（5%）有CAR-T细胞治疗史。大多数患者（49例[86%]/ 57）为Ann Arbor分期ⅲ期或ⅳ期，30例（53%）患者有大肿块，34例（60%）的IPI评分较高（3~5分）。简而言之，57例安全性患者中有37例（65%）对最后一线治疗无效，而28例（49%）被认为患原发性难治性疾病（表1）。

表1 患者特征

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安全性分析

在剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性作用；然而，队列C中的1例患者发生了被认为与研究药物无关的致死性不良事件（胃出血）。对于剂量扩展阶段，内部监测委员会根据剂量递增阶段队列C的安全性和获益-风险特征，确认了来那度胺推荐的2期剂量为20 mg。在开始治疗的57例患者中，30例（53%）完成了诱导治疗，并接受了中位5个周期的治疗（IQR 2~6）。57例患者中有6例（11%）发生了导致停用任何研究药物的不良事件，包括6例停用来那度胺和利妥昔单抗的患者和5例停用维泊妥珠单抗的患者。

中位随访11.8个月（IQR 4.7~25.8）后，57例患者中有56例（98%）发生了至少1次任何级别的不良事件。44例（77%）患者发生了3~4级不良事件，其中最常见的是中性粒细胞减少症（35例[61%]/ 57），8例（14%）患者发生了血小板减少症。57例患者中有23例（40%）报告了严重不良事件。最常见的是10例（18%）患者的感染和发热，以及2例（4%）患者的肿瘤进展。在大多数病例中，在诱导期间（57例患者中的35例[61%]）预防性给予了粒细胞集落刺激因子，而不是在巩固治疗期间（5例[8%]），并且在发生3~4级中性粒细胞减少的情况下被推荐使用。诱导期间2例（4%）患者需要输注血小板；诱导后无患者需要输注血小板。57例患者中10例（18%）发生周围神经病变，均为1~2级（表2）。

表2 安全性事件

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疗效分析

独立审查委员会对疗效人群的评估。49例患者中的19例（39%[90%CI 27-52%]）达到了客观缓解，15例（31%[20-43%]）达到了完全缓解（CR）。36例（74%[61~84]）患者达到了研究者判定的最佳总体缓解，CR率和部分缓解（PR）率均为37%（25~50）。研究者在前两个周期治疗后进行了中期缓解评估，在此时间点，35例（71%）患者达到CR或PR。研究者评估的中位缓解持续时间为9.3个月（n=19；90%CI 4.6~25.7）。对于CR的患者，缓解持续时间为10.3个月（n=13；3.4 -无法估计），而PR患者的缓解持续时间为8.3个月（n=6；4.3-25.7）。

研究完成时，中位随访12个月[IQR 4.7~25.8]，49例患者中35例（71%）报告了缓解事件，中位无进展生存期为6.0个月（95%CI 3.8~11.9；图1A）。12个月和24个月的估计无进展生存率分别为35%（95%CI 21~48）和27%（14~40）。在CR的患者中，中位无进展生存期未达到。12个月无进展生存率为78%（95%CI 59~97），24个月无进展生存率为65%（95%CI 42~88）。中位总生存期为11.9个月（95%CI 7.2 -无法估计；图1B），研究结束时，49例患者中有30例（61%）死亡。在CR的患者中，中位总生存期未达到，83%（95%CI 66-100）达到12个月和24个月生存缓解。

图1 生存分析

事后分析

在事后亚组分析中，IPI评分低（0~2分）的18例患者中有7例（39%）达到客观缓解，4例（22%）达到CR。在IPI评分高（3~5分）的31例患者中，12例（39%）达到客观缓解，11例（36%）达到CR。在末次治疗后非难治性的18例患者中，11例（61%）达到客观缓解，10例（56%）达到CR。在最后一线治疗后难治性的31例患者中，8例（26%）达到客观缓解，5例（16%）达到CR。

在既往接受过1~2种治疗的34例患者中，15例（44%）达到客观缓解，13例（38%）达到CR。在既往接受过≥3种治疗的15例患者中，4例（27%）达到了客观缓解，2例（13%）达到了CR。

研究结论

虽然Pola+R+Len联合方案未达到预设的活性阈值，但该方案的安全性可耐受，且在R/R DLBCL患者中，绝大部份患者存在临床获益。

研究者说

本研究评估了Polatuzumab vedotin、利妥昔单抗和来那度胺三联疗法(Pola+R+Len)在R/R DLBCL患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Pola+R+Len对这类高危和难治性人群(60% IPI评分3-5分，53%有大肿块)具有潜在临床益处，诱导结束时的客观缓解率为39%，CR率为31%。尽管低于预设40%的CR率，但获得缓解的患者表现出持久的缓解。三联疗法在所有亚组中均有效，对最后一线治疗失败的患者效果最佳。

安全性方面，Pola+R+Len未显示出超出每个单药预期的毒性信号，不良事件主要为血细胞减少和感染，通过支持治疗可控。与Pola+BR和tafasitamab+来那度胺方案相比，Pola+R+Len方案避免了淋巴细胞清除性化疗，提供固定疗程，但缺乏随机对照组无法明确其相对疗效。

总体来说，Pola+R+Len在难治性高危R/R DLBCL患者人群中显示出临床获益且安全性可耐受。

参考文献

Abrisqueta P, González-Barca E, Panizo C, et al. Polatuzumab vedotin plus rituximab and lenalidomide in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a cohort of a multicentre, single-arm, phase 1b/2 study. Lancet Haematol. Published online January 5, 2024. doi:10.1016/S2352-3026(23)00345-9

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2024年01月17日

郭飞

丰城矿务局总医院 | 外科

来那度胺是一种免疫调节剂，它可以增强依赖T细胞、自然杀伤细胞和抗体的细胞毒性，从而间接诱导对淋巴瘤细胞的抗肿瘤活性。一项2期研究（NCT00294632）显示，来那度胺联合利妥昔单抗在NHL中显示出很好的治疗活性。